Рейтинг: 4.3/5.0 (1850 проголосовавших)Категория: Инструкции
Плетал обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении аспирин, дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. А также понижает формирование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим действием.
-После стентирования (в сочетании с кардиоаспирином)
-При перемежающейся хромоте (CLAUDICATIO INTERMITTENS), это периодическая хромота, синдром, характеризующийся тем, что при ходьбе время от времени в одной или реже—в обеих нижних конечностях появляются боли или ощущение в виде чувства напряжения, тяжести, онемения, ползания мурашек; ощущения эти весьма неприятны, иногда трудно переносимы. При их появлении больному приходится останавливаться на некоторое время, и тогда все симптомы скоро проходят, но возобновляються при продолжении ходьбы. Это своеобразное заболевание обусловливается спазмом сосудов.
Заболевание обычно развивается в пожилом возрасте; у мужчин оно встречается значительно чаще, чем у женщин (курение). Произхождение заболевания самое разнообразное. диабет, подагра, острые и хронические инфекции, хроническая интоксикации (алкоголь и в особенности никотин).
В далеко зашедших случаях в сосудах может наблюдаться продуктивный или облитерирующий эндартериит.Патогенез заболевания сводится к спазму сосудов (аналогично тому, что происходит при сердечно-ангинозных явлениях, при мезентериальной ангине и при других ангионеврозах). В покое кровоснабжение мускулатуры достаточное, но при работе мышц кровоснабжение становится недостаточным, что и вызывает наступление приступов (ишемия). В момент приступа пульс артерии тыла стопы, а иногда и икроножной и подколенной артерий не прощупывается; в более выраженных случаях пульс в них может отсутствовать и вне приступов.
Недостаточное кровоснабжение ведет иногда к трофическим расстройствам в виде язв на пальцах и на стопе или даже к гангрене.
100 мг 2 раза в сутки. Принимают натощак, за 30 минут или через 2 часа до или после завтра или ужина.
Курс лечения может длиться от 16 до 24 недель
Первые улучшения могут наступить только через 4 - 12 недель
Плетал достаточно безопасен при применении.
При приеме плетал могут наблюдаются головная боль, легкая диарея, отеки, сердцебиение и головокружение.
-Препарат противопоказан беременным, новорожденным и людям с аллергическими реакциями
Плетал обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении аспирин, дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. А также понижает формирование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим действием.
-После стентирования (в сочетании с кардиоаспирином)
-При перемежающейся хромоте (CLAUDICATIO INTERMITTENS), это периодическая хромота, синдром, характеризующийся тем, что при ходьбе время от времени в одной или реже—в обеих нижних конечностях появляются боли или ощущение в виде чувства напряжения, тяжести, онемения, ползания мурашек; ощущения эти весьма неприятны, иногда трудно переносимы. При их появлении больному приходится останавливаться на некоторое время, и тогда все симптомы скоро проходят, но возобновляються при продолжении ходьбы. Это своеобразное заболевание обусловливается спазмом сосудов.
Заболевание обычно развивается в пожилом возрасте; у мужчин оно встречается значительно чаще, чем у женщин (курение). Произхождение заболевания самое разнообразное. диабет, подагра, острые и хронические инфекции, хроническая интоксикации (алкоголь и в особенности никотин).
В далеко зашедших случаях в сосудах может наблюдаться продуктивный или облитерирующий эндартериит.Патогенез заболевания сводится к спазму сосудов (аналогично тому, что происходит при сердечно-ангинозных явлениях, при мезентериальной ангине и при других ангионеврозах). В покое кровоснабжение мускулатуры достаточное, но при работе мышц кровоснабжение становится недостаточным, что и вызывает наступление приступов (ишемия). В момент приступа пульс артерии тыла стопы, а иногда и икроножной и подколенной артерий не прощупывается; в более выраженных случаях пульс в них может отсутствовать и вне приступов.
Недостаточное кровоснабжение ведет иногда к трофическим расстройствам в виде язв на пальцах и на стопе или даже к гангрене.
Дозировка:100 мг 2 раза в сутки. Принимают натощак, за 30 минут или через 2 часа до или после завтра или ужина.
Курс лечения может длиться от 16 до 24 недель
Первые улучшения могут наступить только через 4 - 12 недель
Побочное действие:
Плетал достаточно безопасен при применении.
При приеме плетал могут наблюдаются головная боль, легкая диарея, отеки, сердцебиение и головокружение.
Противопоказания:-Препарат противопоказан беременным, новорожденным и людям с аллергическими реакциями
Производитель: UCB GMBH, Германия
Международное название препарата Плестазол – Cilostazol, (Цилостазол) а код АТХ — B01AC23.
Активным веществом является цилостазол. Средство выпускают в таблетках.
Аналоги ПлестазолаАналоги, в которых кроме кода ATХ совпадает и действующие вещества, являются:
Действующие вещества дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, цилостазол присутствуют в капсулах Агренокс (Берингер Ингельхайм Фарма Германия).
Ацетилсалициловая кислота и цилостазол присутствуют в таблетках:
САМЫЕ ИНТЕРЕСНЫЕ НОВОСТИ
№ UA/13438/01/01 от 23.01.2014 до 23.01.2019
фармакодинамика. Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы — МДХ) и по начальной дистанции при перемежающейся хромоте (или безболезненной дистанции ходьбы — БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.
Цилостазол обладает вазодилататорным эффектом, что подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.
Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов оно длится до 12 ч, и по завершении приема цилостазола восстановление агрегации происходило в пределах 48–96 ч без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень ТГ и повышает — ХС ЛПВП. Длительное применение препарата не вызывало повышения летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика. При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы. Тем не менее AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозированию. Явный T½ цилостазола составляет 10,5 ч. Существует 2 главных метаболита — дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, у которых близкие показатели T½. Дегидрометаболит имеет в 4–7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4’-транс-гидроксиметаболит — 1 /5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4’-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 и 12% концентрации цилостазола соответственно.
Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и дальнейшего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые принимают участие в его метаболизме, CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 2C19 и в еще меньшей степени — CYP 1A2. Главный путь выведения — с мочой (74%), остаточные количества выводятся с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выводятся с мочой и менее 2% дозы — в виде дегидроцилостазола. Около 30% начальной дозы выводится с мочой как 4’-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% общего количества.
Цилостазол связывается с белками плазмы крови на 95–98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4’-транс-гидроксиметаболит — на 97,4 и 66% соответственно.
Отсутствуют данные относительно способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50–80 лет.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, Сmax на 29% ниже и AUC на 39% меньше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax дегидрометаболита была на 41% ниже, а AUC — на 47% меньше у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax 4’-транс-гидроксицилостазола была на 173% выше, а AUC на 209% больше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.
для увеличения максимальной БДХ у больных с перемежающейся хромотой, не имеющих боли в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).
рекомендуемая доза — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи утром и вечером.
Прием препарата во время еды может повышать его Сmax в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16–24 нед, иногда его отмечали уже после 4–12 нед лечения. Если в течение 6 мес терапия не была эффективной, врач должен назначить другое лечение.
Почечная и печеночная недостаточность. Для пациентов с клиренсом креатинина >25 мл/мин и легкой печеночной недостаточностью специальная коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.
известная повышенная чувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению (например язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 мес), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая АГ). Противопоказано назначать пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; с удлинением интервала Q–T .
при применении цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы. часто — гематомы; нечасто — анемия; редко — удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные — склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы. нечасто — аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы и метаболизма. часто — отек (периферический или отек лица); нечасто — гипергликемия, сахарный диабет; единичные случаи — анорексия.
Нарушения психики. нечасто — тревога.
Со стороны нервной системы. очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — бессонница, необычные сновидения; единичные случаи — парез, гипестезия.
Со стороны органа зрения. единичные случаи — конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: единичные случаи— шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. часто — сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, кровоизлияния в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия; единичные случаи — приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательные пути, подкожные кровоизлияния.
Со стороны дыхательных путей. часто — ринит, фарингит; нечасто — одышка, пневмония, кашель; единичные случаи— интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ. очень часто — диарея, нарушение стула; часто — тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто — гастрит.
Со стороны гепатобилиарной системы. единичные случаи — гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей. часто — сыпь, зуд; единичные случаи — экзема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. редко — почечная недостаточность, нарушение функции почек; единичные случаи — гематурия, поллакиурия.
Общие нарушения. часто — боль в груди, астения; нечасто — миалгия, озноб; единичные случаи — гипертермия, недомогание, боль.
Лабораторные исследования. единичные случаи — повышение уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина.
Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли одновременно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.
пациента необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или гематом во время терапии. При появлении глазного кровотечения прием цилостазола необходимо прекратить.
Поскольку препарат способен угнетать агрегацию тромбоцитов, повышается риск возникновения кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести такое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.
Поступали отдельные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.
Больного следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить в случае наличия клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.
Необходима осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.
Необходимо соблюдать меры предосторожности при сочетанном приеме цилостазола с любыми другими лекарственными средствами, которые могут снижать АД, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.
Следует с осторожностью назначать цилостазол с любыми другими антикоагулянтами.
Эффект торможения развития инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовали при бессимптомном ишемическом инсульте.
Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутствуют подтвержденные данные относительно применения цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Препарат не применяют у беременных.
Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. С учетом возможного негативного влияния на новорожденных применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме лекарственного средства возможно головокружение.
антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором ФДЭ ІІІ с антитромбоцитарной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Сочетанное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23–25% угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к повышению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали АСК и цилостазол, по сравнению с больными, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрель и другие антитромботические средства. Сочетанный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и при комбинированном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Тем не менее следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими лекарственными средствами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание следует уделять пациентам, которые получают многокомпонентную антитромботическую терапию.
Пероральные антикоагулянты (например варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетения метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным препаратом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности возникновения кровотечения.
Ингибиторы цитохрома Р450. Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP 3A4 и CYP 2C19, и в меньшей — CYP 1A2. Дегидрометаболит, который обладает антитромботической активностью, в 4–7 раз превышающей таковую цилостазола, вероятно, образуется главным образом под действием CYP 3A4. 4’-Транс-гидроксиметаболит с активностью 1 /5 цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP 2C19. Таким образом, лекарственные средства, которые подавляют CYP 3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз) или CYP 2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Возможно, необходимо будет снизить дозу цилостазола до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.
Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP 3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к увеличению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось уменьшением на 24% AUC его дегидрометаболита, но с заметным увеличением AUC 4’-транс-гидроксиметаболита.
Сочетанный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP 3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к увеличению AUC цилостазола на 117%, которое сопровождалось уменьшением на 15% AUC дегидрометаболита и увеличением на 87% AUC 4’-транс-гидроксиметаболита, что повышало общую фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.
Применение 100 мг цилостазола 2 раза в сутки с дилтиаземом (ингибитор CYP 3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%. Сочетанный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но увеличивал AUC 4’-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов одновременный прием с дилтиаземом приводил к увеличению AUC цилостазола на 53%.
Применение однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP 3A4) не оказывало заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.
Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP 2C19) 40 мг 1 раз в сутки увеличивал AUC цилостазола до 26%, что сопровождалось увеличением на 69% AUC дегидрометаболита и уменьшением на 31% AUC 4’-транс-гидроксиметаболита, что в итоге повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.
Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено увеличение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP 3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном приеме цилостазола с субстратами CYP 3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность в случае сочетанного применения с симвастатином.
Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP 3A4 и CYP 2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не исследовали. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р450.
Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP 1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.
информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациентов следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.
при температуре не выше 25 °С.
Дата добавления: 18/10/2014
Дата изменения: 08/06/2016
Инструкция по применению
Внимание! Информация предоставляется исключительно для ознакомления. Даная инструкция не должна использоватся как руководство к самолечению. Необходимость назначения, способы и дозы применения препарата определяются исключительно лечащим врачом.
Общая характеристикаСостав лекарственного средства:
действующее вещество: cilostazol; 1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кальция кармелоза.
Лекарственная форма. Таблетки.
Основные физико-химические свойства.
Таблетки по 50 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, белого или почти белого цвета.
Таблетки по 100 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и риской, белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группаАнтитромботические средства. Антиагреганты. Код АТХ В01A C23.
Фармакологические свойстваЦилостазол является ингибитором (Ингибиторы - химические вещества, подавляющие активность ферментов. Используют для лечения нарушений обмена веществ) агрегации (Агрегация (лат. aggregatio присоединение) - процесс объединения элементов в одну систему) тромбоцитов (Тромбоциты - клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям). Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы, МДХ) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанции ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при разных нагрузках, было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) в сравнении с плацебо (Плацебо (лат. placebo, букв. - понравлюсь) - лекарственная форма, содержащая нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте каких-либо лекарственных вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов и др). Это соответствует относительному улучшению 100 % по сравнению с плацебо. Данный эффект был несколько слабее у больных сахарным диабетом.
Цилостазол имеет вазодилатирующий эффект, который был подтвержден при измерении кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию (Пролиферация (от лат. proles - отпрыск, потомство и fero - несу) - разрастание ткани организма путем новообразования (размножения) клеток. Может быть физиологической (напр. нормальная регенерация, пролиферация клеток молочной железы при беременности и кормлении) и патологической (напр. опухоли)) клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.
Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту (Арахидоновая кислота (эйкозатетраеновая кислота\; 5, 8, 11, 14- эйкозатетpаеновая) - полиненасыщенная жирная кислота, входит в состав мембранных фосфолипидов тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Высвобождается из фосфолипидов под действием фосфолипазы А2 и фосфолипазы С, активируемых коллагеном, тромбином, АДФ и другими биологически активными веществами. Арахидоновая кислота является предшественником в синтезе оксилипинов. Свободная арахидоновая кислота быстро метаболизируется, превращаясь в высокоактивные соединения - простагландины и тромбоксаны. Арахидоновой кислоте приписывается важная роль в регуляции лиганд-рецепторных взаимодействий, активности ионных каналов и активности регуляторных ферментов (гуанилатциклазы, протеинкиназы C) в качестве внутриклеточного мессенджера. Возможно, что, по крайней мере, некоторые из перечисленных проявлений активности арахидоновой кислоты опосредуются через взаимодействие с клеточными, связывающими жирные кислоты белками. Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты - циклоксигеназный и липоксигеназный. Циклоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A2, липоксигеназный - к образованию лейкотриенов. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах - только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках - 5- липоксигеназа\; 12-липоксигеназа и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12-гидропероксиэйкозотетраеновая кислота и 15-гидроперокси- эйкозотетраеновая кислота играют важную роль в воспалении). коллаген (Коллаген (от греч. kolla - клей и …ген) - фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани животных (сухожилие, кость, хрящ) и обеспечивающий ее прочность). АДФ и адреналин (Адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников животных и человека. Медиатор нервной системы холоднокровных. Поступая в кровь, повышает потребление кислорода и артериальное давление, содержание сахара в крови, стимулирует обмен веществ и т. д. Эмоциональные переживания и усиленная мышечная работа повышают содержание адреналина в крови) ), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, и по завершению приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов, без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды (Липиды - (от греч. «жир»), обширная группа природных органических соединений, включающая жиры и жироподобные вещества. Содержатся во всех живых клетках. Образуют энергетически и резерв организма, участвуют в передаче нервного импульса, в создании водоотталкивающих и термоизоляционных покровов и др). циркулирующие в плазме (Плазма - жидкая часть крови, в которой находятся форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). По изменениям в составе плазмы крови диагностируются различные заболевания (ревматизм, сахарный диабет и т.д.). Из плазмы крови готовят лекарственные препараты) крови (Кровь - жидкая ткань, циркулирующая в кровеносной системе. Состоит из плазмы и форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Красный цвет крови придает гемоглобин, содержащийся в эритроцитах. Кровь характеризуется относительным постоянством химического состава, осмотического давления и активной реакции. Переносит кислород от органов дыхания к тканям и углекислый газ от тканей к органам дыхания, доставляет питательные вещества из органов пищеварения к тканям, а продукты обмена к органам выделения, участвует в регуляции водно-солевого обмена и кислотно-щелочного равновесия в организме, в поддержании постоянной температуры тела. Благодаря наличию в крови антител, антитоксинов и лизинов, а также способности лейкоцитов поглощать микроорганизмы и инородные тела, кровь выполняет защитную функцию). Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов в сравнении с плацебо.
При регулярном приеме цилостазола в дозе (Доза (греч. dosis - в фармакологии и токсикологии порция, доза) - одно из важнейших понятий в фармакологи и токсикологии, представляющее собой количество вещества, введенное или попавшее в организм) 100 мг дважды в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Тем не менее AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозированию. Явный период полувыведения (Период полувыведения ( T1/2, синоним период полуэлиминации) - период времени, в течение которого концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50 % от исходного уровня. Информация об этом фармакокинетическом показателе необходима для предупреждения создания токсического или, наоборот, неэффективного уровня (концентрации) ЛС в крови при определении интервалов между введениями) цилостазола составляет 10,5 часов. Существует два главных метаболита ? дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, которые имеют близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.
Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма (метаболизм - совокупность всех видов превращений веществ и энергии в организме, обеспечивающих его развитие, жизнедеятельность и самовоспроизведение, а также его связь с окружающей средой и адаптацию к изменениям внешних условий. Основу обмена веществ составляют взаимосвязанные процессы: анаболизм и катаболизм (синтез и разрушение веществ), направленные на непрерывное обновление живого материала и обеспечение его необходимой для жизнедеятельности энергией. Осуществляются они путем последовательных химических реакций с участием веществ, ускоряющих эти процессы – ферментов. В организме человека происходит гормональная регуляция обмена веществ, координируемая центральной нервной системой. Любое заболевание сопровождается нарушениями обмена веществ\; генетически обусловленные служат причиной многих наследственных болезней) и дальнейшего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые принимают участие в его метаболизме, ? CYP3A4, в меньшей степени ? CYP2C19 и в еще меньшей степени CYP1A2. Главный путь выведения ? с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, и менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества.
Цилостазол связывается с белками на 95-98 %, преимущественно с альбумином (Альбумины - простые глобулярные белки, содержащиеся в сыворотке крови, определяются в лабораторных условиях при биохимическом исследовании крови). Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно.
Отсутствуют данные относительно способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты (Ферменты - специфические белки, способные значительно ускорять химические реакции, протекающие в организме, не входя при этом в состав конечных продуктов реакции, т.е. являются биологическими катализаторами. Каждый вид ферментов катализирует превращение определенных веществ (субстратов), иногда лишь единственного вещества в единственном направлении. Поэтому многочисленные биохимические реакции в клетках осуществляет огромное число различных ферментов. Ферментные препараты широко применяют в медицине) печени. Фармакокинетика (Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарств в организме: всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение) цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50-80 лет.
У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Сmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.
Показания к применениюДля увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют боли в состоянии покоя и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий (Артерии - кровеносные сосуды, несущие обогащенную кислородом (артериальную) кровь от сердца ко всем органам и тканям тела (лишь легочные артерии несут венозную кровь)). стадия II по Фонтейну).
ПротивопоказанияИзвестная гиперчувствительность (гиперчувствительность - повышенная реакция больного на обычную дозу лекарственного средства) к цилостазолу или к любому компоненту препарата, тяжелая почечная недостаточность ( клиренс креатинина (Клиренс креатинина - показатель, характеризующий скорость клубочковой фильтрации. Эндогенный креатинин является аминокислотой, образующейся из креатининфосфата в мышцах, и представляет собой нормальную составную часть плазмы крови, в связи с чем для измерения скорости клубочковой фильтрации с использованием эндогенного креатинина не требуется дополнительного введения других тест-веществ. Креатинин является объектом для измерения скорости клубочковой фильтрации, несмотря на то, что небольшие его количества (до 10-15 %) могут подвергаться канальцевой секреции, что особенно заметно у больных с выраженной почечной недостаточностью. Клиренс креатинина практически соответствует скорости клубочковой фильтрации и рассчитывается сходным образом. Клиренс креатинина для женщин составляет 90 % от этого показателя для мужчин) ? 25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка (Желудок - расширенный отдел пищеварительного канала, следующий за пищеводом. Выполняет функции накопления, механической и химической обработки, эвакуации пищи в кишечник. Железы желудка выделяют желудочный сок. Наиболее частые заболевания – гастрит, язвенная болезнь) или двенадцатиперстной кишки (Двенадцатиперстная кишка - начальный отдел тонкой кишки (от выходного отверстия желудка до тощей кишки). Длина двенадцатиперстной кишки человека равна поперечникам 12 пальцев (отсюда название). Клетки ее слизистой оболочки вырабатывают кишечный сок и гормон секретин. В двенадцатиперстную кишку открываются проток поджелудочной железы и желчный проток. Основной вид патологии – язва) в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (Инсульт (от лат. insulto - скачу, впрыгиваю) - «мозговой удар» - острое нарушение мозгового кровообращения (кровоизлияние и др.) при гипертонической болезни, атеросклерозе и др. Проявляется головной болью, рвотой, расстройством сознания, параличами и др) (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая гипертензия (Гипертензия (от гипер … и лат. tensio - напряжение) - повышенное гидростатическое давление в сосудах, полых органах или полостях организма. По отношению к артериальному давлению термин «гипертензия» вытесняет широко применявшийся термин «гипертония») ). Противопоказано пациентам с желудочковой тахикардией (Тахикардия - увеличение частоты сердечных сокращений до 100 и более ударов в минуту. Возникает при физических и нервных напряжениях, заболеваниях сердечно-сосудистой и нервной систем, болезнях желез внутренней секреции и др). желудочковой фибрилляцией (Фибрилляция - частая (более 300 в минуту) неритмичная дезорганизованная электрическая активность предсердий или желудочков. В отечественной литературе применительно к фибрилляции предсердий используется термин «мерцание предсердий» («мерцательная аритмия»)) или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию (Терапия - 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия\; гемотерапия – лечение препаратами крови)) ; пациентам с удлинением интервала QT.
Способ применения и дозыРекомендованная доза препарата ? по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до приема пищи или через 2 часа после приема еды утром и вечером.
Прием препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечали уже после 4-12 недель терапии. Если в течение 6 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.
Почечная и печеночная недостаточность. Для пациентов с клиренсом (Клиренс (в фармакокинетике, англ. clearance - очищение, очистка) - параметр фармакокинетики, отражающий скорость очищения плазмы крови от ЛС и обозначаемый символом С1. Его используют при оценке элиминации ЛС и характеристики объема жидких сред организма, освобождающегося от ЛС в результате биотрансформации и выведения с желчью и мочой. Выделяют общий (синоним тотальный) клиренс (С1т), а также почечный (Clr) и печеночный (Clh) клиренсы. Общий клиренс связан с другими параметрами фармакокинетики, такими как объем распределения, период полужизни и константа скорости элиминации. Почечный клиренс зависит от скорости процессов фильтрации, секреции и реабсорбции в почках\; печеночный клиренс - с поступлением ЛС в гепатоциты и его последующей биотрансформацией, а также секрецией в желчные пути. Клиренс выражают в объеме на единицу времени, при необходимости с учетом массы/поверхности тела: мл/мин, мл/ кг/мин, л/м 2 /ч и т. д.). Показатель зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации ЛС с быстрым метаболизмом в печени (напр. местного анестетика лидокаина) основное значение имеет печеночный кровоток\; для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина - активность ферментных систем детоксикации) креатинина > 25 мл/мин и легкой (Легкие - органы дыхания. В легких кислород воздуха переходит в кровь, а углекислый газ – из крови в воздух. Расположены в грудной полости, состоят из долей (в правом – 3, в левом – 2), основу их образуют разветвляющиеся бронхи и бронхиолы, которые переходят в альвеолярные ходы с альвеолами, увеличивающими дыхательную поверхность легких (превышают примерно в 75 раз поверхность тела). Воспаление легких – пневмония) печеночной недостаточностью специальная коррекция дозы не нужна.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.
Особенности примененияОсобые меры безопасности.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным, потенциальный риск неизвестен. Препарат не применяют беременным.
Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на новорожденных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.
Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.
Побочное действиеПри применении цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, которые перечислено ниже.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто – синяки; нечасто – анемия; редко – удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные – склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто – отек (периферический или отек лица); нечасто ? гипергликемия, сахарный диабет; единичные – анорексия.
Со стороны психической системы: нечасто – тревога.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – бессонница, необычные сновидения; единичные – парез (Парез - частичный паралич). гипестезия.
Со стороны органов зрения: единичные – конъюнктивит.
Со стороны органов слуха: единичные – шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, стенокардия (Стенокардия - синдром, обусловленный ишемией миокарда и характеризующийся эпизодическим появлением чувства дискомфорта или давления в прекардиальной области, которые в типичных случаях возникают при физической нагрузке и исчезают после ее прекращения или приема нитроглицерина под язык (стенокардия напряжения)). аритмия (Аритмия (от греч. а - отрицательная частица и rhythmos - ритм) - нарушение нормального ритма сердца. Аритмия проявляется в учащении (тахикардия) или замедлении (брадикардия) сокращений сердца, в появлении преждевременных или добавочных сокращений (экстрасистолия), в приступах сердцебиений (пароксизмальная тахикардия), в полной неправильности промежутков между отдельными сокращениями сердца (мерцательная аритмия). Аритмия может возникать вследствие заболеваний сердца (миокардит, кардиосклероз), быть функциональной или вызываться нарушениями нервной регуляции сердца. Некоторые аритмии приводят к нарушению кровообращения, вызывают неприятные ощущения «перебоев», головокружения и пр. другие аритмии больным не ощущаются. Лечение направлено на устранение основного заболевания и на восстановление нормального ритма сердца). желудочковые экстрасистолы (Экстрасистола - сокращение сердца или его отделов, возникающее раньше, чем должно в норме произойти очередное сокращение, и, как правило, сопровождающееся компенсаторной паузой) ; нечасто – инфаркт миокарда (Миокард - мышечная ткань сердца, составляющая основную часть его массы. Ритмичные координированные сокращения миокарда желудочков и предсердий осуществляются проводящей системой сердца). фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия (Ортостатическая гипотензия - резкое падение артериального давления при переходе в вертикальное положение\; вызывают лекарственные вещества, нарушающие вегетативные рефлекторные механизмы или вызывающие гиповолемию. В нормальных условиях при внезапном вставании действие силы тяжести вызывает скопление крови в венозных (емкостных) сосудах ног и туловища. Обусловленное этим кратковременное уменьшение венозного возврата и сердечного выброса ведет к снижению АД. Барорецепторы дуги аорты и каротидных синусов активируют вегетативные рефлексы, быстро нормализующие АД и вызывающие кратковременную тахикардию. Происходит возбуждение симпатической нервной системы: повышается тонус гладкой мускулатуры вен, возрастает ЧСС и сократимость миокарда и, таким образом, увеличивается сердечный выброс\; суживаются артериальные сосуды. Тормозится активность блуждающих нервов, ритм сердца ускоряется. Метилдофа, клонидин, ганглиоблокаторы, симпатолитики, альфа-адреноблокаторы нарушают вегетативные рефлекторные механизмы, блокируя симпатическую нервную систему. Лекарственные вещества, вызывающие гиповолемию, могут вызвать ортостатическую гипотензию в результате уменьшения сердечного выброса, несмотря на сохранность вегетативных рефлексов. К ним относятся петлевые диуретики (фуросемид), а также вещества, вызывающие относительную гиповолемию, связанную с расширением сосудов (нитраты)) ; единичные – приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.
Со стороны дыхательных путей: часто – ринит (Ринит - воспаление слизистой оболочки полости носа, насморк). фарингит (Фарингит - воспаление слизистой оболочки глотки) ; нечасто – диспноэ, пневмония, кашель; единичные – интерстициальная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея (Диарея - это учащенное (свыше 2 раз в сутки) выделение жидких испражнений, связанное с ускоренным прохождением содержимого кишечника вследствие усиления его перистальтики, нарушением всасывания воды в толстом кишечнике и выделением кишечной стенкой значительного количества воспалительного секрета). нарушение испражнения; часто – тошнота, рвота, диспепсия (Диспепсия - это собирательный термин для обозначения расстройств пищеварения преимущественно функционального характера, возникающих вследствие недостаточного выделения пищеварительных ферментов или нерационального питания ). метеоризм (Метеоризм (от греч. meteorismos - поднятие вверх) - скопление газов в пищеварительном тракте со вздутием живота, урчанием, отрыжкой, схваткообразными болями). боль в животе; нечасто – гастрит.
Со стороны гепатобилиарной системы: единичные – гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; единичные – экзема, синдром Стивенса–Джонсона, токсический (Токсический - ядовитый, вредный для организма) эпидермальный некролиз, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – почечная недостаточность, нарушение функции почек; единичные – гематурия, поллакиурия.
Общие расстройства: часто – боль в груди, астения (Астения (синоним синдром астенический) - состояние больного, которое проявляется повышенной утомляемостью, частой сменой настроения, раздражительной слабостью, гиперестезией, слезливостью, вегетативными нарушениями и расстройствами сна) ; нечасто – миалгия (Миалгия - боль в мышцах). озноб; единичные – гипертермия, недомогание, боль.
Лабораторные исследования: единичные – повышение уровней мочевой кислоты, мочевины (Мочевина - бесцветные кристаллы, конечный продукт белкового обмена. Образуется в печени, выводится с мочой. В медицинской промышленности синтезируют и применяют как мочегонное средство) в крови, креатинина.
Учащение случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами (Вазодилататоры - 1) сосудодвигательные нервные волокна, расширяющие просвет кровеносных сосудов. 2) лекарственные вещества, вызывающие расширение кровеносных сосудов\; периферические вазодилататоры – лекарственные вещества, вызывающие расширение сосудов вследствие прямого воздействия на гладкие мышцы сосудов). которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами (Блокаторы - лекарства, которые, взаимодействуя с рецепторами, тормозят действие агониста) кальциевых каналов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствамиАнтитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ с антитромботической активностью. Его применение здоровым лицам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25 % угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в сравнении с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали аспирин и цилостазол, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрель и другие антитромботические средства. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и в совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Тем не менее, нужно соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга (Мониторинг - постоянное контролирование некоторого состояния, ситуации или процесса) времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают многокомпонентную антитромботическую терапию.
Пероральные (Перорально - путь введения препарата через рот (per os)) антикоагулянты (Антикоагулянты - лекарственные вещества, уменьшающие свертываемость крови) (например варфарин). При однократном приеме не было обнаружено угнетение метаболизма варфарина или влияние на параметры коагуляции (Коагуляция - процесс нарушения нормальных свойств белков, их свертывания под действием различных факторов – физических (температурах), химических (ожог кислотой, щелочью и др.), биологических (воздействие определенных факторов, при которых нарушается гомеостаз и вследствие этого белки теряют свои свойства)) (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения.
Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной мере метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей мере – CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромботическую активность в 4-7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, с активностью 1/5 от цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, которые подавляют CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может быть необходимым снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.
Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в день приводило к повышению AUC цилостазола до 74 %, которое сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита.
Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводило к повышению AUC цилостазола на 117 %, которое сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и повышением на 87 % AUC 4'- транс-гидроксиметаболита, что в общем повышало общую фармакологическую активность на 32 % в сравнении с монотерапией цилостазолом.
Применение 100 мг цилостазола дважды в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в день приводило к повышению AUC цилостазола на 44 %. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'- транс-гидроксиметаболита на 40 %. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53%.
Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.
Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг один раз в день повышал AUC цилостазола до 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболита и снижением на 31 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в итоге повышало общую фармакологическую активность на 42 % в сравнении с монотерапией цилостазолом.
Субстраты фермента цитохром Р 450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его ?-гидроксикислоты до 70 %. Необходимо соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность в случае совместного приема с симвастатином.
Индукторы фермента цитохром Р 450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р 450.
Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.
ПередозировкаИнформация по острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнение желудка с помощью индукции рвоты или промывания.
Общие сведения о продуктеСрок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Публичное акционерное общество "Киевский витаминный завод" .
Местонахождение. 04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.
