Категория: Инструкции
Международное название: Urotol (Tolterodinum)
Лекарственная форма: таьлетки по 1 мг, по 2 мг
Фармакологическое действие: Фармакодинамика. Тольтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Блокирование этих рецепторов вызывает снижение сократительной функции мочевого пузыря и уменьшение слюноотделения. В исследованиях на животных была продемонстрирована избирательность тольтеродина в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез. Выраженное влияние тольтеродина на функцию мочевого пузыря было продемонстрировано у здоровых добровольцев. После применения 6,4 мг препарата отмечали неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи и снижение давления детрузора. После приема внутрь тольтеродин метаболизируется в печени с образованием 5-гидроксиметильного производного, являющегося основным фармакологически активным метаболитом. Этот метаболит обладает близкими к тольтеродину фармакологическими свойствами и у лиц с активным метаболизмом способствует существенному повышению эффекта препарата. Максимальный терапевтический эффект тольтеродина развивается через 4 нед применения. Как тольтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высокоспецифичны в отношении М-холинорецепторов и не оказывают значимого влияния на другие типы рецепторов. Фармакокинетика.Тольтеродин быстро абсорбируется после приема внутрь. Его концентрация в сыворотке крови достигает максимального уровня через 1–3 ч после применения. Значение максимальной концентрации в сыворотке крови повышается пропорционально дозе в диапазоне 1–4 мг. Тольтеродин в основном метаболизуется полиморфным ферментом CYP 2D6, который вызывает образование фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. Системный клиренс тольтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/ч, а конечный период полувыведения — 2–3 ч. У лиц со сниженным метаболизмом (низкая активность CYP 2D6) тольтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP 3А, вследствие чего образуется N-дезалкилированный тольтеродин. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью. Снижение клиренса и удлинение периода полувыведения (около 10 ч) исходного вещества у лиц со сниженным метаболизмом служит причиной повышения концентрации тольтеродина в крови (приблизительно в 7 раз) на фоне концентраций 5-гидроксиметильного метаболита, не поддающихся определению. Вследствие этого экспозиция (значение AUC) несвязанного тольтеродина у лиц со сниженным метаболизмом препарата близка к сумме экспозиций несвязанного тольтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с высокой активностью CYP 2D6 при одинаковом дозировании. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы вне зависимости от фенотипа. Равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 2 дней. Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 65% у лиц с низким метаболизмом (низкая активность CYP 2D6) и 17% — у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Одновременный прием пищи не влияет на экспозицию несвязанного тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень тольтеродина повышается, если его принимают во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений и у лиц с низким метаболизмом препарата. Тольтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Их несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина составляет 113 л. После применения меченого [14C] тольтеродина с мочой выводится около 77% радиоактивности, с калом — 17%. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде, а около 4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют соответственно около 51 и 29% количества, которое выводится с мочой. Экспозиция несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита повышается приблизительно в 2 раза у больных с циррозом печени.
Показания: иперактивность мочевого пузыря, которая сопровождается такими симптомами, как учащенное мочеиспускание, недержание мочи.
Противопоказания: повышенная чувствительность к тольтеродину или любому другому компоненту Уротола; задержка мочи; закрытоугольная глаукома при отсутствии адекватного лечения; тяжелая миастения; неспецифический язвенный колит; токсический мегаколон; период беременности и кормления грудью; возраст до 18 лет.
Побочные эффекты: тольтеродин может вызывать М-холинолитические эффекты незначительной и средней степени выраженности, такие как сухость кожи и слизистых оболочек, диспепсия и уменьшения слезоотделения. Иммунная система: аллергические реакции. Психические нарушения: повышенная возбудимость, нарушение сознания, галлюцинации. Нервная система: парестезия, головокружение, сонливость. Органы чувств: ксерофтальмия, нарушения зрения, в том числе нарушение аккомодации. Сердечно-сосудистая система: тахикардия. Пищеварительный тракт: диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота. Почки и мочевые пути: задержка мочи. Общие проявления: повышенная утомляемость, головная боль, боль в груди, периферические отеки. Прочие: очень редко — анафилактические реакции с ангионевротическим отеком и сердечная недостаточность. Применение других препаратов этой группы иногда сопровождается пальпитацией и аритмией.
Способ применения и дозы: рекомендуемая доза — по 2 мг 2 раза в сутки, за исключением пациентов с нарушением функции печени и почек (скорость клубочковой фильтрации ?30 мл/мин), которым рекомендуется доза по 1 мг 2 раза в сутки. В случае появления побочных эффектов дозу также следует снизить до 1 мг 2 раза в сутки. Курс лечения — 6 мес. Через 6 мес следует оценить необходимость в дальнейшем лечении. Препарат применяют независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком не разжевывая, запивая достаточным количеством нейтральной жидкости. ПЕРЕДОЗИРОВКА: максимальная доза препарата, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина гидротартрата однократно. Наиболее выраженными реакциями, отмеченными у них, были нарушение аккомодации и мучительные позывы к мочеиспусканию. В случае передозировки тольтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь. Возможное симптоматическое лечение при передозировке: при выраженном центральном антихолинергическом эффекте (например галлюцинации, сильное возбуждение) применяется физостигмин; при судорогах, выраженном возбуждении - бензодиазепины; при нарушении дыхания - искусственное дыхание; при тахикардии - блокаторы ?-адренорецепторов; при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе применить глазные капли с пилокарпином и/или отправить пациента в темное помещение.
Особенные показания: следует соблюдать осторожность при применении тольтеродина: у пациентов со значительной обструкцией путей оттока мочи в связи с риском задержки мочи; при обструктивных заболеваниях ЖКТ (стеноз привратника); при заболеваниях почек; печени (доза не должна превышать 1 мг 2 раза в сутки); нейропатии; ущемленной грыже; риске ухудшения моторики пищеварительного тракта; у больных с факторами риска удлинения интервала Q–T (гипокалиемия, брадикардия, одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал Q–T) и заболеваний сердца, таких как ИБС, аритмия, хроническая сердечная недостаточность. Перед началом лечения препаратом следует исключить наличие органических причин частых и императивных позывов к мочеиспусканию. Уротол может вызывать нарушение аккомодации и замедлять скорость реакции, поэтому при применении препарата нежелательно заниматься деятельностью, требующей высокой скорости психомоторных реакций и быстрого принятия решений (управление транспортными средствами, обслуживание машин и механизмов, работа на высоте и др.).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: одновременное лечение активными ингибиторами CYP 3А4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковыми азольными средствами (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазными средствами не рекомендуется, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск развития передозировки. Одновременное лечение другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, может вызывать усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов препарата. Напротив, при одновременном применении М-холиномиметиков выраженность терапевтического действия тольтеродина может уменьшаться. Действие прокинетиков, подобных метоклопрамиду и цизаприду, может снижаться тольтеродином. Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися посредством цитохрома Р450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3А4. Однако одновременное лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP 2D6, метаболизирующийся до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP 3А4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного тольтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного метаболита. Это не вызывает клинически значимого взаимодействия. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия препарата с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел. Клиническое исследование не выявило способности тольтеродина ингибировать активность CYP 2D6, 2С19, 3А4 или 1А2.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 146 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 7 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг, натрия стеарилфумарат - 3 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза 2910/5 - 3.5 мг, макрогол 6000 - 600 мкг, титана диоксид - 400 мкг, тальк - 500 мкг.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
Описание препарата основано на официальной инструкции по применению и утверждено компанией-производителем.
Фармакологическое действиеМ-холиноблокатор. Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторами слюнных желез).
Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.
В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.
Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.
Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.
ФармакокинетикаПосле приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке достигается через 1-2 ч.
В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением Cmax в сыворотке крови и дозой препарата.
Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.
Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.
Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. Vd толтеродина - 113 л.
Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.
Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.
У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.
Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T1/2 составляет около 10 ч.
Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.
Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.
Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.
Показания— гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.
Режим дозированияПрепарат назначают внутрь по 2 мг 2 раза/сут, независимо от приема пищи. Общая доза может быть уменьшена до 2 мг/сут, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.
При нарушениях функции печени и/или почек. а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 раза/сут.
Эффективность терапии должна быть повторно оценена спустя 2-3 мес после начала лечения.
Побочное действиеСо стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).
Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.
Со стороны органа зрения: сухость глаз, нарушение аккомодации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышенное сердцебиение; аритмия (редко).
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота; редко - гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожных покровов: сухость кожи.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.
Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.
Противопоказания— задержка мочеиспускания;
— неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
— myasthenia gravis;
— тяжелый язвенный колит;
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью назначают препарат при выраженной обструкции нижних мочевыводящих путей из-за риска задержки мочеиспускания, при повышенном риске снижения перистальтики ЖКТ, при обструктивных заболеваниях ЖКТ (например, стеноз привратника), при почечной или печеночной недостаточности (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатии, грыже пищеводного отверстия диафрагмы.
Применение при беременности и кормлении грудьюПрименение Уротола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии Уротолом.
Особые указанияПеред началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Использование в педиатрии
Уротол не следует назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку Уротол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.
ПередозировкаСимптомы: парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы на мочеиспускание, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.
Лечение: промывание желудка, активированный уголь. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения - физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении - анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ, при тахикардии - бета-адреноблокаторы, при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря, при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение.
Лекарственное взаимодействиеСледует избегать одновременного назначения препарата Уротол с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.
М-холиномиметики снижают эффективность толтеродина.
Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие Уротола и повышают риск развития побочных эффектов.
Уротол ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд).
Возможно фармакокинетическое взаимодействие Уротола с препаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами).
Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.
Отсутствует взаимодействие Уротола с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4, CYP1А2, вследствие этого не предполагается повышение концентрации препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами, в плазме крови, при совместном приеме с толтеродином.
Условия отпуска из аптекПрепарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки храненияПрепарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте. Срок годности - 3 года.
Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических рецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Подавление этих рецепторов ведет к снижению сократительной функции мочевого пузыря и уменьшению слюноотделения. После приема препарата внутрь толтеродин быстро абсорбируется из ЖКТ. Его концентрация в сыворотке достигает пика через 1-3 часа после приема. Равновесное состояние достигается через 2 суток постоянного приема. После приема внутрь толтеродин метаболизируется в печени и превращается в 5-гидроксиметильное производное, являющееся основным фармакологически активным метаболитом. Этот метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у лиц с повышенным обменом веществ существенно усиливает действие препарата.
Побочное действиеТолтеродин может вызывать антихолинергические эффекты легкой и средней тяжести. Часто встречающиеся побочные эффекты: - вегетативная нервная система - сухость во рту; - желудочно-кишечный тракт - диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота; - общие - головная боль; - зрение - ксерофтальмия (сухость глаз); - кожа - сухость кожи; - психика - сонливость, нервозность; - центральная нервная система - парастезия. Менее частые: - вегетативная нервная система - нарушения аккомодации; - общие - боли в груди. Редкие: - общие - аллергические реакции; - мочеотделение - задержка мочеиспускания; - центральная нервная система - расстройства сознания.
ВзаимодействиеСопутствующее лечение другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, может приводить к усилению терапевтического действия и нежелательных эффектов. Напротив, при одновременном введении агонистов мускариновых холинергических рецепторов терапевтическое действие толтеродина может снижаться. Действие прокинетиков, подобных метохлорпрамиду и цисаприду, может ослабляться толтеродином. Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются через цитохромы P450-206 (CYP2D6) или CYP3A4, или ингибируют их. При лечении пациентов, одновременно получающих более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), следует проявлять осторожность.
Особые указанияПеред началом лечения нужно исключить органические причины частых и императивных позывов. До появления новых данных следует избегать одновременного лечения сильными ингибиторами CYP3А4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол). Толтеродин не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии Толтеродином. Поскольку Толтеродин может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.
таьлетки по 1 мг, по 2 мг
Фармакологическое действие:Фармакодинамика. Тольтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Блокирование этих рецепторов вызывает снижение сократительной функции мочевого пузыря и уменьшение слюноотделения. В исследованиях на животных была продемонстрирована избирательность тольтеродина в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез. Выраженное влияние тольтеродина на функцию мочевого пузыря было продемонстрировано у здоровых добровольцев. После применения 6,4 мг препарата отмечали неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи и снижение давления детрузора. После приема внутрь тольтеродин метаболизируется в печени с образованием 5-гидроксиметильного производного, являющегося основным фармакологически активным метаболитом. Этот метаболит обладает близкими к тольтеродину фармакологическими свойствами и у лиц с активным метаболизмом способствует существенному повышению эффекта препарата. Максимальный терапевтический эффект тольтеродина развивается через 4 нед применения. Как тольтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высокоспецифичны в отношении М-холинорецепторов и не оказывают значимого влияния на другие типы рецепторов. Фармакокинетика.Тольтеродин быстро абсорбируется после приема внутрь. Его концентрация в сыворотке крови достигает максимального уровня через 1–3 ч после применения. Значение максимальной концентрации в сыворотке крови повышается пропорционально дозе в диапазоне 1–4 мг. Тольтеродин в основном метаболизуется полиморфным ферментом CYP 2D6, который вызывает образование фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. Системный клиренс тольтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/ч, а конечный период полувыведения — 2–3 ч. У лиц со сниженным метаболизмом (низкая активность CYP 2D6) тольтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP 3А, вследствие чего образуется N-дезалкилированный тольтеродин. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью. Снижение клиренса и удлинение периода полувыведения (около 10 ч) исходного вещества у лиц со сниженным метаболизмом служит причиной повышения концентрации тольтеродина в крови (приблизительно в 7 раз) на фоне концентраций 5-гидроксиметильного метаболита, не поддающихся определению. Вследствие этого экспозиция (значение AUC) несвязанного тольтеродина у лиц со сниженным метаболизмом препарата близка к сумме экспозиций несвязанного тольтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с высокой активностью CYP 2D6 при одинаковом дозировании. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы вне зависимости от фенотипа. Равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 2 дней. Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 65% у лиц с низким метаболизмом (низкая активность CYP 2D6) и 17% — у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Одновременный прием пищи не влияет на экспозицию несвязанного тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень тольтеродина повышается, если его принимают во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений и у лиц с низким метаболизмом препарата. Тольтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Их несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина составляет 113 л. После применения меченого [14C] тольтеродина с мочой выводится около 77% радиоактивности, с калом — 17%. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде, а около 4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют соответственно около 51 и 29% количества, которое выводится с мочой. Экспозиция несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита повышается приблизительно в 2 раза у больных с циррозом печени.
Показания:иперактивность мочевого пузыря, которая сопровождается такими симптомами, как учащенное мочеиспускание, недержание мочи.
Противопоказанния:повышенная чувствительность к тольтеродину или любому другому компоненту Уротола; задержка мочи; закрытоугольная глаукома при отсутствии адекватного лечения; тяжелая миастения; неспецифический язвенный колит; токсический мегаколон; период беременности и кормления грудью; возраст до 18 лет.
Побочные действия:тольтеродин может вызывать М-холинолитические эффекты незначительной и средней степени выраженности, такие как сухость кожи и слизистых оболочек, диспепсия и уменьшения слезоотделения. Иммунная система: аллергические реакции. Психические нарушения: повышенная возбудимость, нарушение сознания, галлюцинации. Нервная система: парестезия, головокружение, сонливость. Органы чувств: ксерофтальмия, нарушения зрения, в том числе нарушение аккомодации. Сердечно-сосудистая система: тахикардия. Пищеварительный тракт: диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота. Почки и мочевые пути: задержка мочи. Общие проявления: повышенная утомляемость, головная боль, боль в груди, периферические отеки. Прочие: очень редко — анафилактические реакции с ангионевротическим отеком и сердечная недостаточность. Применение других препаратов этой группы иногда сопровождается пальпитацией и аритмией.
Способ применения и дозы:рекомендуемая доза — по 2 мг 2 раза в сутки, за исключением пациентов с нарушением функции печени и почек (скорость клубочковой фильтрации ?30 мл/мин), которым рекомендуется доза по 1 мг 2 раза в сутки. В случае появления побочных эффектов дозу также следует снизить до 1 мг 2 раза в сутки. Курс лечения — 6 мес. Через 6 мес следует оценить необходимость в дальнейшем лечении. Препарат применяют независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком не разжевывая, запивая достаточным количеством нейтральной жидкости. ПЕРЕДОЗИРОВКА: максимальная доза препарата, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина гидротартрата однократно. Наиболее выраженными реакциями, отмеченными у них, были нарушение аккомодации и мучительные позывы к мочеиспусканию. В случае передозировки тольтеродина следует промыть желудок и назначить активированный уголь. Возможное симптоматическое лечение при передозировке: при выраженном центральном антихолинергическом эффекте (например галлюцинации, сильное возбуждение) применяется физостигмин; при судорогах, выраженном возбуждении - бензодиазепины; при нарушении дыхания - искусственное дыхание; при тахикардии - блокаторы ?-адренорецепторов; при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе применить глазные капли с пилокарпином и/или отправить пациента в темное помещение.
Особые указания:следует соблюдать осторожность при применении тольтеродина: у пациентов со значительной обструкцией путей оттока мочи в связи с риском задержки мочи; при обструктивных заболеваниях ЖКТ (стеноз привратника); при заболеваниях почек; печени (доза не должна превышать 1 мг 2 раза в сутки); нейропатии; ущемленной грыже; риске ухудшения моторики пищеварительного тракта; у больных с факторами риска удлинения интервала Q–T (гипокалиемия, брадикардия, одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал Q–T) и заболеваний сердца, таких как ИБС, аритмия, хроническая сердечная недостаточность. Перед началом лечения препаратом следует исключить наличие органических причин частых и императивных позывов к мочеиспусканию. Уротол может вызывать нарушение аккомодации и замедлять скорость реакции, поэтому при применении препарата нежелательно заниматься деятельностью, требующей высокой скорости психомоторных реакций и быстрого принятия решений (управление транспортными средствами, обслуживание машин и механизмов, работа на высоте и др.).
Взаимодействие:одновременное лечение активными ингибиторами CYP 3А4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковыми азольными средствами (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазными средствами не рекомендуется, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск развития передозировки. Одновременное лечение другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, может вызывать усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов препарата. Напротив, при одновременном применении М-холиномиметиков выраженность терапевтического действия тольтеродина может уменьшаться. Действие прокинетиков, подобных метоклопрамиду и цизаприду, может снижаться тольтеродином. Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися посредством цитохрома Р450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3А4. Однако одновременное лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP 2D6, метаболизирующийся до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP 3А4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного тольтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного метаболита. Это не вызывает клинически значимого взаимодействия. Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия препарата с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел. Клиническое исследование не выявило способности тольтеродина ингибировать активность CYP 2D6, 2С19, 3А4 или 1А2.
Описание торгового наименования:Перед применением препарата Уротол проконсультируйтесь с врачом!
Таблетки покрытые оболочкой, капсулы пролонгированного действия, таблетки покрытые пленочной оболочкой
Фармакологическое действиеАнтагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Снижает сократительную функцию мочевого пузыря и уменьшает слюноотделение. Вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивает количество остаточной мочи и уменьшает давление детрузора. Время достижения терапевтического эффекта - 4 нед.
Толтеродин и его активный метаболит 5-гидроксиметил высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, обладает селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).
Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.
ПротивопоказанияГиперчувствительность, задержка мочи; закрытоугольная глаукома (не поддающаяся лечению); миастения gravis; язвенный колит тяжелого течения; мегаколон, беременность, период лактации.
Побочные действияПрепарат может вызывать легкие или средневыраженные м-холиноблокирующие эффекты.
Часто (более 10%): сухость слизистой оболочки полости рта.
Не часто (1-10%): головная боль, запор, головокружение, боль абдоминальная, диспепсия, слабость, сухость склер, сонливость, нарушения зрения (включая нарушения аккомодации), метеоризм, дизурия, рвота, усталость, нервозность.
Обусловлены приемом препарата в таблетках: боль в груди, сухость кожи, бронхит, увеличение веса.
Обусловлены приемом препарата в капсулах пролонгированного действия: синусит.
Редко (Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек, тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, галлюцинации.
Внутрь, суточная доза - 4 мг.
Таблетки, покрытые оболочкой: по 2 мг 2 раза в день.
Капсулы пролонгированного действия: по 4 мг 1 раз в день.
При необходимости, а также при почечной и/или печеночной недостаточности, сопутствующей терапии кетоконазолом или др. мощными ингибиторами CYP3A4 суточную дозу снижают до 2 мг (таблетки - 1 мг 2 раза в день, капсулы пролонгированного действия - 2 мг 1 раз в день).
Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.
В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения (может вызывать нарушения аккомодации и снижение скорости психомоторных реакций).
ЛС, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие и повышают риск развития побочных эффектов.
Агонисты мускариновых холинергичесхих рецепторов снижают эффективность.
Ослабляет действие прокинетиков.
Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами).
Следует избегать одновременного назначения с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).
Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.
Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Используете ли вы Уротол, как аналог или наоборот его аналоги?
ПАРАЗИТЫ
это причина 90% смертей!
Совет врача-паразитолога
- каждое утро пейте.
После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке достигается через 1-2 ч.
В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением Cmax в сыворотке крови и дозой препарата.
Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.
Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.
Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. Vd толтеродина - 113 л.
Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.
Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.
У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.
Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T1/2 составляет около 10 ч.
Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.
Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.
Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.
Дозировки препарата УРОТОЛПрепарат назначают внутрь по 2 мг 2 раза/сут, независимо от приема пищи. Общая доза может быть уменьшена до 2 мг/сут, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.
При нарушениях функции печени и/или почек. а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 раза/сут.
Эффективность терапии должна быть повторно оценена спустя 2-3 мес после начала лечения.
Лекарственное взаимодействиеСледует избегать одновременного назначения Уротола с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.
М-холиномиметики снижают эффективность толтеродина.
Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие Уротола и повышают риск развития побочных эффектов.
Уротол ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд).
Возможно фармакокинетическое взаимодействие Уротола с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 2D6 или 3A4 (индукторами и ингибиторами).
Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.
Отсутствует взаимодействие Уротола с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, 2С19, 3А4, 1А2, вследствие этого не предполагается повышение концентрации препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами, в плазме крови, при совместном приеме с толтеродином.
Применение УРОТОЛ при беременностиПрименение Уротола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии Уротолом.
Применение в детском возрастеУротол не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.
УРОТОЛ - побочные действияСо стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).
Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.
Со стороны органов зрения: сухость глаз, нарушение аккомодации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота; редко - гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожных покровов: сухость кожи.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.
Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.
Условия и сроки хранения препарата УРОТОЛПрепарат следует хранить в сухом, недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
Показания к использованию УРОТОЛ— гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.
Особые указания при приеме УРОТОЛПеред началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Использование в педиатрии
Уротол не следует назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку Уротол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.
Условия отпуска из аптек