Рейтинг: 4.6/5.0 (1865 проголосовавших)Категория: Инструкции
Ингибирует протеинтирозинкиназу. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. После приема внутрь биодоступность препарата - высокая.
Инфекционные заболевания: сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гастроэнтерит. Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения. Со стороны обмена веществ: анорексия, дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипонатриемия. Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: головная боль, головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница, геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо, спутанность сознания, отек мозга, повышенное внутричерепное давление, судороги. Со стороны органа зрения: конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения, раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век, макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома. Слуховые и вестибулярные нарушения: головокружение, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей, гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия. Со стороны дыхательной системы: диспноэ, плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель, легочный фиброз, интерстициальная пневмония. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит. Дерматологические реакции: периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь, отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивена-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии, припухание суставов, ишиалгии, скованность мышц и суставов. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия. Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, боль в сосках, снижение потенции. Со стороны организма в целом: задержка жидкости, отеки; лихорадка, слабость, озноб, сильное недомогание, геморрагии, анасарка, гемморагии в опухоли, некроз опухоли. Прочие:увеличение массы тела, носовые кровотечения, повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела. Со стороны биохимических показателей: выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина. Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу.
Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол. В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком.
С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени и почек, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что при применении Гливека отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При возникновении нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу. Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его. Рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Иматиниб* (Imatinib*) АТХ L01XE01 Иматиниб Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ Описание действующего вещества. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Категория действия на плод по FDA — D. Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ?100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ?45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах Clear
© 2006-2011 Александровская интернет аптека
Все права защищены.
Использование материалов и графики с сайта без согласования с администрацией запрещено.
Лицензия ЛО-77-02-005042 срок действия с 13.08.2013 по 13.08.2018.
Александровская аптека является ассоциированным членом Ассоциации аптечных учреждений "СоюзФарма"
Латинское название: Neopax® Состав и форма выпуска:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 400 мг
** 40.0 % спирта поливинилового, 25.0 % титана диоксида Е171, 20.2 % макрогола 3000 и 14.8 % талька.
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку изпленки PVC/PE/PVDC и фольги алюминиевой.
По 3, 6, 9, 12 или 18 (для дозировки 100 мг) или 3, 6 или 9 (длядозировки 400 мг) контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском языке помещают в пачку из картона.
Описание лекарственной формы:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-коричневого цвета, круглые, со слегка двояковыпуклой поверхностью, с риской на одной стороне и фаской (для дозировки 100 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-коричневого цвета, овальные, с двояковыпуклой поверхностью (для дозировки 400 мг).
Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, которыйв условиях in vitro. на клеточном уровне и в условиях in vivo блокируеттирозинкиназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона(Bcr-Abl). Данное вещество селективно подавляет пролиферацию и индуцируетапоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с филадельфийской хромосомой и острым лимфобластным лейкозом. Втестах трансформации колоний с использованием периферической крови ex vivo и образцов костного мозга, иматиниб оказывал селективное ингибирующее влияние на Bcr-Abl-положительные клеточные колонии, полученные от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом.
В условиях in vivo в моделях на животных с применением Bcr-Abl-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность.
Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного ростового фактора (PDGFR) и ростового фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGFR и SCF. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию kit.
В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хронического эозинофильного лейкоза и бугорковой дерматофибросаркомы играет роль нерегулируемая активация PDGFR или Abl протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGFR. Кроме этого, нерегулируемая активация c-Kit или PDGFR играет роль в формировании системного мастоцитоза. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназрецепторов PDGFR, Kit и Abl.
Действие иматиниба при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й и 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.
Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. Приназначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания.
Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с каломи 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Период полувыведения иматиниба у здоровых составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
Фармакокинетика у детей
В исследованиях фазы I и фазы II было показано, что у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб при приеме внутрь быстро всасывается. Приприменении доз 260 и 340 мг/м2 у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении соответственно доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей AUC(0-24) на 8 сутки и на 1 сутки при применении дозы 340 мг/м2 выявило 1,7-кратное накопление препарата при условии многократного приема один раз в день.
Показания:В настоящее время данных по применению препарата Неопакс® у беременных женщин нет.
Сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших иматиниб.
Неопакс® следует назначать в период беременности только, если ожидаемая польза превышает риск для плода. В этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Неопакс®следует применять эффективные методы контрацепции.
Женщинам, принимающим Неопакс®, следует отказаться от кормления грудью.
Способ применения и дозы:
Неопакс® может назначать только врач, имеющий опыт в лечении пациентов, страдающих онкологическими гематологическими заболеваниями и, в соответствующих случаях, злокачественными саркомами.
Назначенную дозу следует принимать внутрь с пищей, запивая большим количеством воды, с целью минимизировать риск возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозы 400 мг или 600 мг следует принимать один раз в сутки. Суточную дозу 800 мг следует разделить на два приема (по 400мг) утром и вечером.
Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости(около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока препарат оказывает положительное воздействие.
При хроническом миелолейкозе рекомендованная дозировка препарата Неопакс® для взрослых пациентов составляет 400 мг/сутки, а для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза доза составляет 600 мг/сутки. Можно рассмотреть повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг упациентов, страдающих заболеванием в хронической фазе, или с 600 мг до 800 мг в день у пациентов в фазе акселерации или фазе бластного криза при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии), при невозможности достижения удовлетворительной гематологической реакции в течение как минимум 3 месяцев лечения, при невозможности достижения цитогенетической ответной реакции в течение 12 месяцев лечения, при потере ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетической ответной реакции.
Дозировка при Ph+ ОЛЛ
Для взрослых пациентов, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 600 мг/сутки.
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях
Для взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг/сутки.
Дозировка при системном мастоцитозе (СМ)
Для взрослых пациентов, страдающих системным мастоцитозомбез мутации D816V c-Kit, а также с неустановленным статусом данной мутации или у которых не удалось достичь удовлетворительного ответа при применении других терапевтических средств, рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг/сутки.
Для лечения пациентов, страдающих системным мастоцитозом, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуется использовать начальную дозу 100 мг/сутки. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от100 мг до 400 мг.
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хроническомэозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)
Для взрослых пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг/сутки.
Для пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.
Дозировка при стромальных опухолях ЖКТ
Рекомендуемая доза Неопакс® для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сутки.
Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
Рекомендуемая доза препарата Неопакс® для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сутки. Рекомендуемая минимальная длительность лечения составляет 36 месяцев. При адъювантном лечении данных об оптимальной продолжительности применения препарата Неопакс® не получено.
Дозировка при БДФС
Для взрослых пациентов, страдающих БДФС, рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 800 мг/сутки.
Коррекция дозы при развитии побочных реакций на лекарственный препарат
Негематологические побочные реакции на лекарственный препарат
В случае появления тяжелых негематологических побочны хреакций лечение препаратом Неопакс® необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть продлено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.
При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в5 раз Неопакс® следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз— до уровня превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Неопакс® может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до400 мг/сутки, а для детей - с 340 до 260 мг/м2/сутки.
Гематологические побочные реакции на лекарственный препарат
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано втаблице 1 ниже.
Таблица 1. Корректировка доз при нейтропении итромбоцитопении:
СМ, ассоциированный с эозинофилией и ГЭС/ХЭЛ с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфа киназы (начальная доза - 100 мг)
КРКА-РУС, ООО (Россия)
АТХ: L01XE01 (Imatinib)
Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназыМКБ: C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
Ингибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.
В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.
In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.
После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax.
ПротивопоказанияПовышенная чувствительность к иматинибу.
ДозировкаИндивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.
Лекарственное взаимодействиеПри одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазола) возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4. посмотреть полностью
Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диар. посмотреть полностью
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.
Применение при нарушении функции почекРекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.
Особые указанияС осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.
Рекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.
В период лечения. посмотреть полностью
c осторожностью применяется при нарушениях функции печени, c осторожностью применяется при нарушениях функции почек
ФармакокинетикаПосле приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax. посмотреть полностью
Форма выпускаКапсулы твердые желатиновые №5, светло-коричневого цвета (корпус и крышечка); содержимое капсул - гранулы белого или от белого до желтого цвета.
1 капс.
иматиниб (в форме мезилата)
50 мг
Вспомогательные вещества: маннитол 13 мг, гипрол. посмотреть полностью
Не нашли нужно информации?
Еще более полную инструкцию к препарату «неопакс (neopax)» можно найти здесь:
pro-tabletki.info /неопакс (neopax)
Если у вас есть опыт назначения этого препарата своим пациентам -- поделитесь результатом (оставьте комментарий)! Помогло ли это лекарство пациенту, возникли ли побочные эффекты во время лечения? Ваш опыт будет интересен как вашим коллегам, так и пациентам.
Если вам было назначено это лекарство и вы прошли курс терапии, расскажите -- было ли оно эффективным (помогло ли), были ли побочные эффекты, что вам понравилось/не понравилось. Тысячи людей ищут в Интернет отзывы к различным лекарствам. Но только единицы их оставляют. Если лично вы не оставите отзыв на эту тему -- прочитать остальным будет нечего.
Провизор ОнлайнИнгибитор протеинтирозинкиназы. Ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.
В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.
In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.
После приема внутрь биодоступность в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).
При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).
Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба.
После приема внутрь 14 C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.
T1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч.
При нарушении функции печени возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.
Хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; лечение неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (у взрослых пациентов).
Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения.
Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение активности печеночных ферментов; возможны гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко - желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит, повышение аппетита.
Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; гастроэнтерит.
Со стороны обмена веществ: редко - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, подагра), гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; возможны геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания, отек мозга, повышение внутричерепного давления, судороги.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; возможны раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко - макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.
Слуховые и вестибулярные нарушения: возможны головокружение, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко - гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.
Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ; возможны плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко - легочный фиброз, интерстициальная пневмония.
Дерматологические реакции: часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь, отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; возможны петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии, припухание суставов; возможны ишиалгии, скованность мышц и суставов.
Со стороны мочевыделительной системы: возможны почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: возможны гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, боль в сосках, снижение потенции.
Со стороны организма в целом: часто - задержка жидкости, отеки; часто - лихорадка, слабость, озноб; иногда - сильное недомогание, геморрагии; редко - анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли.
Прочие: часто - увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда - повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.
Возможны сепсис, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к иматинибу.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазола) возможно повышение концентрации иматиниба в плазме крови.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 под влиянием иматиниба.
Рекомендуется с осторожностью применять иматиниб одновременно с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также с препаратами, содержащими парацетамол.
В исследованиях in vitro было показано, что иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.
Применение при нарушениях функции почек
Рекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление действия иматиниба.
Рекомендации по применению иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек в настоящее время отсутствуют.
В период лечения следует контролировать массу тела пациента для своевременного выявления задержки жидкости в организме; систематически проводить полный клинический анализ периферической крови; регулярно проводить контроль функции печени.
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, а также в случае повышения активности печеночных трансаминаз, ЩФ и содержания билирубина рекомендуется временно отменить иматиниб или уменьшить дозу.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Учитывая, что иматиниб может вызывать головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Поделиться в соцсетях
Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.
Противопоказания Применение при беременности и кормлении грудьюНазначать беременным женщинам возможно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и нормально контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности нужно предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии нужно применять эффективные методы контрацепции.
Категория действия на плод по FDA — D.
Иматиниба мезилат оказывает тератогенное воздействие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (где-то эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (где-то 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (где-то 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.
Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.
В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была где-то в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что где-то 1,5% материнской дозировки экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозировки, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Но с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не надлежит назначать кормящим матерям.
Побочные действияУ пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Но отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% заболевших при бластном кризе.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались в основном в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозировки иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях дозировка составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также зачастую устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Но в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом
Миелоидный бластный криз (n=260)
* Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости
Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (обследование Фазы I). Но развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·109/л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·109/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10–50·109/л, 4 степень: число тромбоцитов <10·109/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозировки, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.
Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и зачастую контролировалось снижением дозировки или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Но зафиксирован один случай летального исхода — один пациент в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.
Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.
Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У заболевших ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.
Меры предосторожностиИспользование вероятно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.
Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам нужно регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела нужно внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск появления плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозировки и назначении диуретиков или отмене лекарства.
Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.
Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии нужно контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения надлежит контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации лекарства в плазме во избежание интоксикации.
Токсичность при длительном лечении. Надлежит иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск появления токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению хорошо подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).
В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) нужно отменить прием лекарства до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозировки»).
Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его предлогается принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.
Условия хранения препаратаПри температуре не выше 30 °C. В закрытой упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
