Рейтинг: 4.3/5.0 (1917 проголосовавших)Категория: Инструкции
Инструкция МИЛЕРАН (MYLERAN)
Компания. ГлаксоСмитКляйн группа компаний
ГлаксоСмитКляйн Трейдинг, ЗАО
Срок годности и условия хранения.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Не следует применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.
Условия отпуска из аптек.
Препарат отпускается по рецепту.
— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;
— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;
— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);
— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (в отдельных случаях).
— ранее выявленная резистентность к бусульфану;
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.
По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: очень часто - ≥0.1; часто - ≥0.01 и <0.1; иногда - ≥0.001 и <0.01; редко - ≥0.0001 и <0.001; очень редко - <0.00001.
Доброкачественные, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко - апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.
Со стороны органа зрения: редко - изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто- тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.
Со стороны дыхательной системы: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; часто - интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Возможно, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии - это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; редко – тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. Вместе с тем, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.
Дерматологические реакции: часто - алопеция при высокодозном режиме терапии, гиперпигментация; редко - алопеция при использовании в обычных дозах, кожные реакции, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.
Со стороны половой системы: оченьчасто - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; иногда - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редко - гинекомастия. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)
Со стороны организма в целом: в отдельных случаях - клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко - распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GX EF3" на одной стороне и "М" - на другой.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.
Состав оболочки: опадрай белый OY-S-7322, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин.
25 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат
Регистрационные №№:Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.
У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.
В режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественниковвзрослым рекомендованная доза бусульфана составляет 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг/сутки. в течение 2 дней.
Детям в возрасте до 18 лет рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 до 600 мг/м 2. Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.
При хроническом миелолейкозе для индукции ремиссии у взрослых лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0.06 мг/кг/сутки.; максимальная начальная доза - 4 мг/сутки, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.
Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 недели. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10 9 /л или при возобновлении симптомов заболевания.
Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/мкл; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/сутки, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.
В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.
Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.
При истинной полицитемии рекомендуемая доза составляет 4-6 мг/сутки.; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.
При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.
Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.
При миелофиброзе рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 мг/сутки. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.
При эссенциальной тромбоцитемии рекомендуемая доза составляет 2-4 мг/сутки. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/мкл.
Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, особенно в I триместре. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.
Неизвестно, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. Женщинам, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.
Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.
У женщин, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.
Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.
Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.
Мы отобрали крупнейшие в интернет-аптеки и предлагаем вам сравнить цены:
Вам будут благодарны наши посетители, если напишете в какой интернет-аптеке вы нашли самое выгодное предложение.
Оценка посетителей по шкале "цена/эффективность применения":
Если вы пользовались препаратом МИЛЕРАН (MYLERAN). не поленитесь оставить свой отзыв о применении лекарства. Желательно оценить МИЛЕРАН минимум по двум параметрам: цена и эффективность. Вы поможите другим, если укажите заболевание, которое стало причиной приема препарата.
25 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Полагают, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.
Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.
Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.
Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.
Всасывание. У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, в диапазоне от 47% до 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозы. После однократного перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, соответственно. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.
Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозы препарата (1 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, соответственно, 8260 нг х час/мл (диапазон от 2484 до 21090) и 1047 нг/мл (диапазон от 295 до 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (диапазон от 3978 до 12304) и 1980 нг/мл (диапазон от 894 до 3800).
Распределение. У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (СМЖ) в концентрациях, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ. плазме равняется 1.3. 1. Распределение бусульфана в слюне. плазме составляет 1.1. 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от незначительного до 55%. Необратимое связывание препарата с клетками крови и белками плазмы составляет, соответственно, 47% и 32%.
Метаболизм. Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-S-трансферазы.
У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.
Выведение. Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 до 2.8 часа. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 – 2.6 мл/мин/кг. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, возможно, ускоряет свой собственный метаболизм. Очень незначительное количество препарата (1-2%) выводится с мочой в неизмененном виде.
Особые группы больных
Дети. Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% до 120% (в среднем, 80%). При назначении препарата в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей в 2 – 4 раза выше такового у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUCи Смакс у детей такие же, как у взрослых. Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении препарата в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ. плазме равняется 1.02. 1. Однако, при назначении в дозе 37.5 мг/м 2 каждые 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39. 1.
Пациенты с ожирением. Ожирение повышает клиренс бусульфана. У пациентов с ожирением дозы препарата рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.
Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.
У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.
В режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественниковвзрослым рекомендованная доза бусульфана составляет 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг/сут в течение 2 дней.
Детям в возрасте до 18 лет рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 до 600 мг/м 2. Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.
При хроническом миелолейкозе для индукции ремиссии у взрослых лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0.06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза - 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.
Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 недели. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10 9 /л или при возобновлении симптомов заболевания.
Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/мкл; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.
В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.
Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.
При истинной полицитемии рекомендуемая доза составляет 4-6 мг/сут; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.
При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.
Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.
При миелофиброзе рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 мг/сут. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.
При эссенциальной тромбоцитемии рекомендуемая доза составляет 2-4 мг/сут. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/мкл.
Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата - угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.
Лечение: антидот неизвестен. Возможно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.
Сочетание бусульфана с другими цитостатическими препаратами, оказывающими токсическое действие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое действие на ткань легких.
Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего.
Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана примерно на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме. Метронидазол повышает минимальные концентрации бусульфана примерно на 80%. Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.
У пациентов, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозы циклофосфамида откладывают более, чем на 24 ч после последнего приема бусульфана.
Следует по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, особенно в I триместре. В каждом отдельном случае необходимо оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери.
Неизвестно, выделяется ли бусульфан с грудным молоком. Женщинам, принимающим бусульфан, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме бусульфана любым из партнеров необходимо предпринимать меры по предупреждению беременности.
Бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.
У женщин, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В редких случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения.
Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода.
Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.
В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.
По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: очень часто - ≥0.1; часто - ≥0.01 и <0.1; иногда - ≥0.001 и <0.01; редко - ≥0.0001 и <0.001; очень редко - <0.00001.
Доброкачественные, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко - апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.
Со стороны органа зрения: редко - изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто- тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.
Со стороны дыхательной системы: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; часто - интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Возможно, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии - это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; редко – тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. Вместе с тем, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.
Дерматологические реакции: часто - алопеция при высокодозном режиме терапии, гиперпигментация; редко - алопеция при использовании в обычных дозах, кожные реакции, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.
Со стороны половой системы: оченьчасто - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; иногда - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редко - гинекомастия. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)
Со стороны организма в целом: в отдельных случаях - клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко - распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.
— режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;
— паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;
— истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);
— эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (в отдельных случаях).
Механизм действия связан с алкилированием и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и подавлением роста миелоидных клеток.
Показания к применениюХронический миелолейкоз (хроническая стадия), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз.
Форма выпускаТаблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
бусульфан 2 мг
во флаконах темного стекла по 25 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
ФармакодинамикаМеханизм действия связан с алкилированием и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и подавлением роста миелоидных клеток.
Клинический эффект проявляется через 1–2 нед после начала лечения. У 90% ранее нелеченных пациентов с хроническим миелолейкозом при лечении бусульфаном наблюдается гематологическая ремиссия с регрессией спленомегалии и стабилизацией гематологических показателей. У больных хроническим миелолейкозом с отсутствием филадельфийской хромосомы, при бластном кризе, а также при ювенильном типе хронического миелолейкоза не эффективен. При проведении исследований у 2 из 130 больных, получавших бусульфан в очень высоких дозах (1 мг/кг 4 раза в сутки в течение 4 дней, при общей дозе 16 мг/кг), отмечались судорожные припадки, у 12 из 330 больных при использовании комбинированной терапии (бусульфан и тиогуанин) — варикозное расширение вен пищевода, узелковая гиперплазия печеночных клеток (в течение 6–45 мес после окончания лечения); в комбинации с другими противоопухолевыми средствами — портальная гипертензия (общая доза бусульфана — 16 мг/кг).
ФармакокинетикаПолностью всасывается из ЖКТ, 90–95% бусульфана обнаруживается в крови через 3–5 мин после введения инъекционным путем и через 0,5–2 ч при употреблении внутрь. Подвергается интенсивной биотрансформации в печени. T1/2 — 2,5 ч. Экскретируется медленно — почками в виде метаболитов (45–60% радиоактивно-меченного бусульфана обнаруживается в моче через 48 ч). При введении больших доз кумулирует, проведение диализа мало эффективно из-за плохой растворимости бусульфана в водной среде.
Использование во время беременностиПротивопоказано при беременности.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Гиперчувствительность, лучевая терапия (в т.ч. и вскоре после ее проведения).
Побочные действияМиелосупрессия (тромбоцитопения), гиперпигментация кожи, уртикарная сыпь, мультиформная эритема, алопеция, «аллопуриноловая» сыпь, сухость кожи (до полного агидроза), сухость слизистой оболочки полости рта, хейлоз, нарушения функции печени, изменение хрусталика, катаракта, гинекомастия, миастения гравис, геморрагический цистит, при длительном лечении — диффузный пневмофиброз; синдром, напоминающий надпочечниковую недостаточность; при высоких дозах — гипербилирубинемия, желтуха, фиброз с атрофией и некрозом кожи. У женщин может развиться супрессия яичников, аменорея, у мужчин — азооспермия, атрофия яичек, стерильность.
Способ применения и дозыВнутрь (делить таблетку на части нельзя).
Бусульфан обычно назначают курсами или постоянно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима доза менее 2 мг/сут (менее 1 табл.), препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней.
Индукция ремиссии: лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0,06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза составляет 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан вариабельна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо проводить контроль анализов крови не реже одного раза в неделю. Дозу следует повышать только при отсутствии должного эффекта через 3 нед лечения. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15–25·109/л (обычно в течение 12–20 нед). Затем лечение можно прервать. После этого в течение еще 2 нед может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100·109/л сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.
Поддерживающая терапия: длительная ремиссия лейкоза может быть обеспечена без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50·109/л или при появлении симптомов заболевания.
Некоторые специалисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более обоснованным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения — поддержать число лейкоцитов на уровне 10–15·109/л; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 нед. Обычно поддерживающая доза составляет 0,5–2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже. Бусульфан следует назначать в более низких дозах, если он применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами.
Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивный). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.
Обычно доза составляет 4–6 мг/сут; лечение проводится в течение 4–6 нед под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов. При развитии рецидивов может быть возобновлена курсовая терапия или в качестве альтернативы может проводиться поддерживающая терапия в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы. Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы.
Обычно начальная доза составляет 2–4 мг/сут. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.
Обычно доза составляет 2–4 мг/сут. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5·109/л или число тромбоцитов составляет менее 500·109/л.
ПередозировкаСимптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.
Лечение: индукция рвоты, промывание желудка с последующим применением активированного угля; госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.
Взаимодействия с другими препаратамиТиогуанин увеличивает вероятность развития узловой регенеративной гиперплазии печени, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.
Меры предосторожности при приемеНеобходимо постоянно контролировать показатели периферической крови, функцию почек, печени, легких.
Условия храненияСписок А. В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.
Срок годности Похожие по действию препараты:** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Милеран Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
Вас интересует препарат Милеран? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.
** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Милеран приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!
Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам. мы обязательно постараемся Вам помочь.
