ЭСМИЯ - описание препарата

Синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

При ежедневном приеме улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном приеме улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 месяцев лечения.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено.

Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.

Исследования канцерогенности не проводились.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки.

В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист ГнРГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея).

По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.

После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема C_max 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC_0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC_0-∞ - 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл, соответственно. Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max примерно на 45%, удлинению времени достижения C_max (от медианы 0.75 ч до 3 ч) и 25% повышению AUC_0-∞. по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Улипристала ацетат в высокой степени (> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности.

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T_1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Назначают внутрь по 1 таб. 1 раз/сут независимо от приема пищи в течение не более 3 месяцев.

Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.

Отсутствуют данные о лечении свыше 3 месяцев или повторных курсах терапии, поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца.

В случае пропуска очередного приема следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует возобновить обычный режим приема.

У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток стяжелой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

У пациенток слегкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток сумеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Возможное влияние других лекарственных препаратов на действие улипристала ацетата

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении рецепторов прогестерона. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза/сут в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели C_max и AUC улипристала ацетата повышались в 1.2 и 2.9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1.5 раза, в то время как C_max активного метаболита снижалась (в 0.52 раза). Совместное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить к большему повышению концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Коррекции дозы при применении улипристала ацетата у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется.

Индукторы изофермента CYP3A4

У пациенток, получающих индукторы изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока

Применение улипристала ацетата (10 мг/сут) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз/сут в течение 6 дней) приводит к снижению средней C_max на 65%, удлинению T_max (от медианы 0.75 ч до 1.0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Возможное влияние улипристала ацетата на действие других лекарственных препаратов

Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом.

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке ЖКТ может являться ингибитором P-gp. Таким образом, сопутствующее применение улипристала ацетата может повышать концентрацию других лекарственных препаратов – субстратов P-gp в плазме крови. В отсутствие клинических данных одновременное применение улипристала ацетата и субстратов P-gp (дабигатран этексилат, дигоксин) не рекомендуется. Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

Улипристала ацетат противопоказан при беременности. Данные о применении улипристала ацетата у беременных отсутствуют или ограничены.

Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

В исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли улипристала ацетат с женским грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристала ацетат противопоказан в период грудного вскармливания.

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.

Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 393 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (82.2%), которая считается желаемым исходом.

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Подавляющее большинство побочных реакций были легкими или умеренными (94.9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99.3%) и разрешались самостоятельно.

В ходе двух исследований III фазы у пациенток с миомами матки, получавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны психики: часто - эмоциональные расстройства; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль* (*- см. Описание отдельных побочных реакций); нечасто - головокружение.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота; нечасто - диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - акне, повышенная потливость; нечасто - поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и мышцах; нечасто - боли в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто - аменорея, утолщение эндометрия*, приливы*; часто - метроррагия*, киста яичника*, напряженность/болезненность молочных желез, тазовая боль; нечасто - разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и неприятные ощущения в области молочных желез.

Со стороны организма в целом: часто - отеки, повышенная утомляемость; нечасто - астения.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации холестерина в крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Описание отдельных побочных реакций

У 10-15% пациенток, получавших улипристала ацетат, может происходить утолщение эндометрия (>16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приеме пациенткой улипристала ацетата при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.

Приливы отмечались у 12.7% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10.5% умеренных или тяжелых) для группы улипристала ацетата и 60.4% (39.6% умеренных или тяжелых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1.0% для улипристала ацетата и 0% для плацебо.

Головная боль легкой или умеренной степени отмечалась у 6.4% пациенток.

У 1.5% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

Пациентки с тяжелым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристала ацетатом.

Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность.

В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, так как специальные исследования не проводились.

Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печеночной недостаточностью. Ожидается, что печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-гликопротеина (P-gp) (дабигатран этексилат, дигоксин).

Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и улипристала ацетата не рекомендуется.

Одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. В связи с отсутствием данных по безопасности длительного применения препарата (более 3 месяцев) или повторных курсов лечения риск неблагоприятного воздействия на эндометрий в случае продолжения лечения неизвестен. Поэтому длительность лечения не должна превышать 3 месяца.

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Улипристала ацетат может оказывать минимальное влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами, так как после приема улипристала ацетата может наблюдаться легкое головокружение.

Эсмия табл

ULIPRISTAL G03X B02**
Gedeon Richter

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 5 мг блистер, № 28, № 84 Улипристала ацетат 5 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

№ UA/12984/01/01 от 21.06.2013 до 21.06.2018

фармакодинамика. Улипристала ацетат — пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом.
Эндометрий
Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. При ежедневном применении в дозе 5 мг и на протяжении всего менструального цикла у большинства пациенток (включая пациенток с миомой) отмечают прекращение менструаций до момента завершения терапии. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла в течение 4 нед.
Прямое воздействие на эндометрий в гистологической классификации обозначается как PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, что сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались у ≈60% пациенток, принимающих улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения являются обратимыми после прекращения терапии. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию.
У ≈5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений утолщение эндометрия составляет >16 мм. При применении улипристала ацетата у ≈10–15% пациенток толщина эндометрия может быть >16 мм. Это утолщение исчезает после завершения лечения и возобновления менструаций. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 мес после окончания терапии и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование, чтобы исключить сопутствующую патологию.
Лейомиома
Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на лейомиому, уменьшая размер путем подавления пролиферации клеток и индукции апоптоза.
Гипофиз
Суточная доза улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, составляющему ≈0,3 нг/мл.
Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично снижает содержание ФСГ в плазме крови, однако концентрация эстрадиола в плазме крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) или пролактина в плазме крови в течение 3 мес терапии.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирались пациентки с признаками анемии (Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe2+) в дозе 80 мг перорально. В Исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином (активный контроль), который назначался 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг в/м. В этом исследовании применялся метод «двойного маскирования» (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальная кровопотеря оценивалась при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)). Сумма баллов по PBAC >100 в течение первых 8 дней после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.
В Исследовании 1 статистически значимые различия наблюдались в показателях уменьшения объема менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (таблица), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии в сравнении с приемом только препаратов железа. Аналогично пациентки, применявшие улипристала ацетат, имели более выраженное уменьшение размера миомы по результатам МРТ.
В Исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым в группе пациенток, получавших улипристала ацетат и лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечено прекращение кровотечения (аменорея) в течение 1-й недели терапии.
Размер трех самых больших миом оценивался с помощью УЗИ в конце курса лечения (13-я неделя) и в течение еще 25 нед последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.
Таблица
Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазыПоказатель Исследование 1а Исследование 2
Плацебо (n=48) Улипристала ацетат 5 мг/сут (n=95) Улипристала ацетат 10 мг/сут (n=94) Лейпрорелин 3,75 мг/мес (n=93) Улипристала ацетат 5 мг/сут (n=93) Улипристала ацетат 10 мг/сут (n=95)
Менструальное кровотечение.
Медиана РВАС на начало исследования 376 386 330 297 286 271
Менструальное кровотечение.
Медиана изменений на 13-й неделе –59 –329 –326 –274 –268 –268
Пациентки с аменореей на 13-й неделе 3
(6,3%) 69
(73,4%)1 76
(81,7%)2 74
(80,4%) 70
(75,3%) 85
(89,5%)
Пациентки, у которых менструальное кровотечение нормализовалось (РВАС <75) на 13-й неделе 9
(18,8%) 86
(91,5%)1 86
(92,5%)1 82
(89,1%) 84
(90,3%) 93
(97,9%)
Медиана измененией объема миомы от начала исследования до 13-й неделиа +3,0% –21,2%3 –12,3%4 –53,5% –35,6% –42,1%

аВ Исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивалось при помощи МРТ. В Исследовании 2 размеры трех самых больших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.
Значения p: 1 <0,001; 2 0,037; 3 <0,002; 4 <0,006.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема внутрь дозы 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Через ≈1 ч после приема Cmax вещества в плазме крови достигает 23,5±14,2 и 50,0±34,4 нг/мл соответственно. AUC0–∞ составляет 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема Cmax составляет 9,0±4,4 и 20,6±10,9 нг/мл, AUC0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.
Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax на ≈45%, удлинению времени (tmax) достижения Cmax (с медианы 0,75 до 3 ч) и повышению AUC0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены по активному моно-N-деметилированному метаболиту. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.
Распределение
Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы крови, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.
Биотрансформация/выведение
Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP 3A4).
Выведение
Основной путь выведения — через кишечник, <10% вещества выделяется почками. Конечный Т½ улипристала ацетата после однократного приема 5 или 10 мг составляет ≈38 ч, средний клиренс ≈100 л/ч.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP 1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).
Отдельные популяции
У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводились. Исходя из того что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

предоперационная терапия при умеренных и тяжелых симптомах миомы матки у женщин репродуктивного возраста.

препарат применяют внутрь по 1 таблетке (5 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи; продолжительность курса терапии — до 3 мес.
Курс терапии следует начинать на 1-й неделе менструального цикла.
Данные о применении препарата >3 мес и о повторных курсах терапии отсутствуют. Таким образом, продолжительность курса терапии не должна превышать 3 мес.
В случае пропуска приема дозы улипристала ацетат следует принять как можно скорее. Если опоздание составляет >12 ч, то пропущенная доза не принимается, а просто возобновляется обычный режим приема.
Особые популяции
Почечная недостаточность. Для пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Печеночная недостаточность. Для пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с лейомиомой матки. Рак матки, рак шейки матки, рак яичника или молочной железы.

Обзор профиля безопасности
Безопасность улипристала ацетата оценивалась у женщин с миомой матки, принимавших 5 или 10 мг улипристала ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, наблюдаемым во время клинических исследований, была аменорея (82,2%), классифицированная как желательный результат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций были легкой и средней степени тяжести (94,9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99,3%) и разрешались самостоятельно.
Таблица побочных реакций
Во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, которые принимали препарат в течение 3 мес, зарегистрированы перечисленные ниже побочные реакции. Классификация представлена в соответствии с классами систем органов и частотой. Побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности.
Частота: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки).Класс системы органов Побочные реакции
Очень часто Часто Нечасто
Со стороны психики Эмоциональные нарушения Тревожность
Со стороны нервной системы Головная боль* Головокружение
Со стороны органа слуха и равновесия Вертиго
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Эпитаксис (носовое кровотечение)
Со стороны ЖКТ Боль в животе
Тошнота Диспепсия
Сухость во рту
Вздутие живота
Запор
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне
Гипергидроз Поражения кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в костях и мышцах Боль в спине
Со стороны почек и мочевыводящих путей Недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Аменорея
Утолщение эндометрия*
Приливы* Маточные кровотечения*
Киста яичников*
Болезненность/нагрубание молочных желез
Боль в малом тазу Метроррагия
Разрыв кисты яичника
Выделения из влагалища
Нагрубание молочных желез
Дискомфорт в молочных железах
Общие нарушения Отеки
Слабость Астения
Результаты исследований Повышение содержания ХС в крови Повышение содержания ТГ в крови
Увеличение массы тела

*См. Описание отдельных побочных реакций.
Описание отдельных побочных реакций
Утолщение эндометрия
У 10–15% пациенток отмечалось утолщение эндометрия (>16 мм по данным МРТ в конце курса терапии) на фоне применения улипристала ацетата; это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.
Обратимые изменения в эндометрии классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)), и отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Приливы
У 12,7% пациенток отмечались приливы; в различных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристала их частота составляла 24% (10,5% — умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелина — 60,4% (39,6% — умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристала ацетата составляла 1,0%, в группе плацебо — 0%.
Головная боль
У 6,4% пациенток отмечалась головная боль средней тяжести.
Кисты яичников
У 1,5% пациенток отмечались функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.
Маточные кровотечения
Пациентки с выраженным менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска тяжелого кровотечения, при котором может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2–3 мес после окончания курса терапии.

улипристала ацетат назначают только после тщательного обследования и установления диагноза. До начала лечения следует исключить беременность.
В связи с отсутствием данных о безопасности применения препарата >3 мес, а также применения повторных курсов терапии, продолжительность терапии не должна превышать 3 мес.
Контрацепция
Не рекомендуется одновременное применение противозачаточных средств, содержащих прогестаген, внутриматочных спиралей, выделяющих прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
У большинства женщин при применении улипристала ацетата отмечается ановуляция; тем не менее, в период курса терапии улипристала ацетатом рекомендуют применять негормональные средства контрацепции.
Почечная недостаточность
Предполагается, что почечная недостаточность не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. Из-за отсутствия специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Печеночная недостаточность
Опыта применения препарата у пациенток с печеночной недостаточностью нет. Предполагается, что при печеночной недостаточности нарушается процесс выведения улипристала ацетата, что приводит к увеличению экспозиции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Считается, что при легком нарушении функции печени это явление не имеет клинического значения. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Сопутствующая терапия
Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-гликопротеина (дабигатран этексилат, дигоксин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не рекомендуют одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и улипристала ацетата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не рекомендуется одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) и улипристала ацетата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Бронхиальная астма
Не рекомендуется применение улипристала ацетата женщинам с тяжелой формой БА, не поддающейся коррекции пероральными ГКС.
Изменения эндометрия
Улипристала ацетат оказывает специфичное фармакодинамическое действие на эндометрий. Возможно утолщение эндометрия. В случае, если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 мес после прекращения курса терапии и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения другой патологии.
При применении улипристала ацетата возможно изменение гистологической структуры эндометрия. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (PAEC); их следует отличать от гиперплазии эндометрия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Особенности кровотечений
Пациенток необходимо информировать о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если выраженность кровотечения не уменьшается, пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 нед после окончания курса лечения.
Фертильность
У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, отмечена ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.
Применение в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано. Данные о применении улипристала ацетата у беременных ограничены.
Тератогенный потенциал препарата не выявлен, однако результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности препарата.
Период кормления грудью. Применение препарата Эсмия в период кормления грудью противопоказано.
В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком женщины, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания.
Дети. Препарат Эсмия не показан к применению у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку при его применении отмечалось легкое головокружение.

влияние других лекарственных средств на улипристала ацетат
Гормональные контрацептивы
Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов, в основном оказывая ингибирующее действие. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены, и улипристала ацетата не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы изофермента CYP 3A4
После применения умеренного ингибитора изофермента CYP 3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей Cmax и AUC0–∞ улипристала ацетата в 1,2 и 2,9 раза соответственно; AUC0–∞ активного метаболита улипристала ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его Cmax уменьшалась (в 0,52 раза). Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить к повышению концентрации улипристала ацетата в плазме крови.
При одновременном применении улипристала ацетата и слабых ингибиторов изофермента CYP 3A4 коррекции дозы не требуется. Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Индукторы изофермента CYP 3A4
При одновременном применении улипристала ацетата и индукторов изофермента CYP 3A4 возможно снижение концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Сочетанное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты, влияющие на рН желудочного сока
При одновременном применении улипристала ацетата (10 мг/сут) и ингибитора протонной помпы эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей Cmax на 65%, удлинение tmax (с медианы 0,75 до 1,0 ч) и увеличение средних показателей AUC на 13%. Считается, что влияние препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристала ацетата.
Потенциальное влияние улипристала ацетата на другие лекарственные препараты
Гормональные контрацептивы
Улипристала ацетат может нарушать действие гормональных контрацептивов (прогестагены, спирали, выделяющие прогестагены, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагенов, которые применяются по другим показаниям. Одновременное применение улипристала ацетата и лекарственных средств, содержащих прогестагены, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение лекарственных средств, содержащих прогестагены, следует начинать через 12 дней после прекращения курса терапии улипристала ацетатом.
Субстраты Р-гликопротеина
Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке кишечника улипристала ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P-гликопротеина. Таким образом, сочетанное применение улипристала ацетата может повышать концентрацию других лекарственных средств — субстратов P-гликопротеина в плазме крови. Из-за отсутствия клинических данных одновременное применение улипристала ацетата и субстратов P-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин) не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.
Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд; серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.