Рейтинг: 4.4/5.0 (1910 проголосовавших)Категория: Инструкции
Гиперчувствительность, беременность. период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).C осторожностью. Печеночная недостаточность. ХСН.
Способ применения и дозы:
Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды, однократно, рекомендуемая суточная доза в стадию ремиссии - 400 мг, в стадию обострения и при бластном кризе - 600 мг.
При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадию ремиссии - до 600 мг/сут, в стадию обострения и при бластном кризе - до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в день).
Лечение Гливеком - длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.
При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с исходным значением, активности "печеночных" трансаминаз - в 5 раз) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до 1.5 и 2.5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг.
В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения Гливеком зависит от стадии заболевания. В стадию ремиссии при снижении нейтрофилов до 1 тыс./мкл, тромбоцитов - до 50 тыс./мкл лечение (400 мг/сут) прекращают до нормализации соответствующих показателей (нейтрофилов - не менее 1.5 тыс./мкл, тромбоцитов - не менее 75 тыс./мкл); затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе - 300 мг/сут.
При бластном кризе и в стадию обострения (режим дозирования - 600 мг/сут) в случае снижения нейтрофилов менее 500/мкл, тромбоцитов - менее 100 тыс./мкл лечение прекращают; для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу Гливека снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 нед, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 нед, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов - не менее 1 тыс./мкл, тромбоцитов - не менее 200 тыс./мкл), а затем возобновляют в сниженной дозе - 300 мг/сут.
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) - аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Подавляет пролиферацию Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, индуцирует их апоптоз. Не обладает селективностью; in vitro подавляет также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста и фактора стволовых клеток.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, нарушение функции печени (повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия).
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка жидкости в организме - увеличение массы тела, поверхностные отеки, местные или распространенные отеки, плевральный и/или перикардиальный выпот, асцит, отек легких, отеки периорбитальной области, реже - конечностей, нарушение функции почек.
Со стороны ССС: ХСН.
Прочие: мышечный спазм.
Симптомы передозировки Гливеком: применение в эксперименте в суточной дозе 3600 мг/кв.м (превышающей максимально допустимую в 7.5 раз) в течение 7-10 сут приводило к гибели животных вследствие множественных дегенеративных изменений тканей и органов.
Оказывает тератогенный эффект, поэтому женщины репродуктивного возраста во время приема препарата должны тщательно соблюдать меры по контрацепции.
Вызывает задержку жидкости в организме, поэтому пациентам необходимо регулярно следить за массой тела. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.
Действующее вещество Гливека может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.
Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2-3 мес - в последующий период.
Риск развития миелодепрессии увеличивается при бластном кризе и в стадии обострения хронического лейкоза. Средняя продолжительность нейтропении - 2-3 нед, тромбоцитопении - 3-4 нед. Обычно снижение дозы или временное прекращение лечения уменьшают изменения клеточного состава крови, лишь в редких случаях требуется отмена лечения.
Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения и ежемесячно при наличии клинических признаков следует контролировать состояние печени (активность "печеночных" трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). При печеночной недостаточности показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.
Следует иметь в виду, что при длительной терапии Гливеком потенциально существует риск возникновения гепато- и нефротоксичности, а также оппортунистических инфекций.
Повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (симвастатина. циклоспорина. пимозида и др.), CYP2C9 (варфарина и др.), CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, а также ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. триазолобензодиазепинов, БМКК дигидропиридинового ряда, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).
Гливек – ингибитор протеинтирозинкиназы, противоопухолевое средство.
Действующее вещество Гливека – иматиниба мезилат:
Дополнительно в составе капсул: чернила – лецитин соевый, краситель железа оксид красный (E172), шеллак.
Показания к применениюПрименение Гливека показано при лечении онкологических патологий у взрослых больных:
Кроме этого, Гливек назначают взрослым и детям:
С осторожностью рекомендуется применять Гливек при выраженном нарушении функции почек, регулярном проведении процедуры гемодиализа, тяжелой печеночной недостаточности, сердечно-сосудистых патологиях или факторах риска развития сердечной недостаточности.
Способ применения и дозировкаГливек принимают внутрь во время еды, обильно (не менее 1 стакана) запивая водой.
При необходимости содержимое капсул или таблетки можно предварительно растворить в воде или яблочном соке для получения суспензии. Суспензию готовят непосредственно перед приемом в пропорции на 50 мл жидкости 100 мг препарата или на 100 мл – 400 мг.
Дозу и период терапии определяет врач на основании клинических показаний.
Назначение в размере 400 и 600 мг принимают 1 раз в сутки, 800 мг – делят на 2 приема (утром и вечером) по 400 мг.
Прием Гливека длится до момента прекращения клинического эффекта.
Больным с легкой, умеренной или тяжелой формой функционального расстройства печени препарат назначают в суточной дозе не более 400 мг. При развитии побочных токсических эффектов дозу необходимо снизить. Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата больным с тяжелой печеночной недостаточностью.
При нарушении функции почек, включая тяжелые формы, или систематическом проведении гемодиализа начальная доза препарата составляет 400 мг 1 раз в сутки.
Больным с плохой переносимостью иматиниба начальную дозу можно снизить, при малой эффективности – увеличить.
Коррекция режима дозирования для пациентов пожилого возраста не требуется.
В случае развития серьезных негематологических побочных эффектов на фоне приема Гливека, лечение рекомендуется отменить до момента устранения симптомов нарушения состояния больного.
Препарат отменяют при увеличении концентрации билирубина в 3 раза, активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови – в 5 раз выше показателей врожденной гиперплазии надпочечников (ВГН). После восстановления концентрации билирубина (меньше 1,5?ВГН) и активности печеночных трансаминаз (меньше 2,5?ВГН) прием препарата возобновляют. Лечение продолжают, снизив первоначальную суточную дозу: с 800 мг до 600 мг, с 600 мг до 400 мг, с 400 мг до 300 мг; у детей – с 340 до 260 мг на 1 м 2 .
Временная отмена терапии или снижение дозы требуется при появлении нейтропении и тромбоцитопении.
Для системного мастоцитоза и ГЭС/ХЭЛ (обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой), хронической фазы ХМЛ (взрослые и дети), злокачественных стромальных новообразований ЖКТ, миелодиспластических или миелопролиферативных патологий, системного мастоцитоза и ГЭС/ХЭЛ после достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 75 000/мкл показано возобновление лечения в первоначальной дозе. В случае повторного снижения числа нейтрофилов и тромбоцитов, после очередной отмены лечение следует начать в дозе: взрослые – 300 мг, дети – 260 мг на 1 м 2 .
При абсолютном числе нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл у больных с PH-позитивным острым лимфобластным лейкозом и ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза (дети и взрослые) после одного или нескольких месяцев терапии необходимо убедиться в том, что цитопения не связана с лейкозом. Если цитопения не является следствием лейкоза, дозу Гливека снижают до 400 мг у взрослых и до 260 мг на 1 м 2 у детей, при сохранении цитопении после 2 недель терапии дозу следует снова снизить до 300 мг и 200 мг на 1 м 2 соответственно. При отсутствии эффекта после 4 недель приема препарата терапию отменяют до восстановления абсолютного числа нейтрофилов до более 1000/мкл и тромбоцитов более 20 000/мкл. Взрослые прием начинают в дозе 300 мг, дети – 260 мг на 1 м 2 .
При выбухающей дерматофибросаркоме в неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической стадии после отмены препарата лечение возобновляют в дозе 600 мг, при повторном снижении числа нейтрофилов и/или числа тромбоцитов – в дозе 400 мг после восстановления состояния.
Побочные действияПри клинических исследованиях применения Гливека у больных с неоперабельными и/или метастатическими стромальными злокачественными новообразованиями ЖКТ и ХМЛ отмечены следующие побочные эффекты:
Кроме этого, при дополнительных клинических исследованиях были отмечены нежелательные реакции, появление которых с приемом Гливека не установлено:
Не допускать попадания порошка Гливека на кожу, в дыхательные пути, глаза.
Лечение проводят только под контролем врача-онколога.
Прием препарата рекомендуется сопровождать регулярными клиническими исследованиями периферической крови, функционирования почек и печени, тщательным наблюдением за больными с патологиями сердца.
Из-за риска выраженной задержки жидкости необходимо контролировать вес тела больных, особенно у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями. При необходимости рекомендуется временно отменить прием препарата.
Поскольку на фоне применения иматиниба возможно развитие гипотиреоза у пациентов после тиреоидэктомии и находящихся на заместительной терапии левотироксином, у данной категории больных следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона.
У пациентов с миелодиспластическим синдромом или миелопролиферативным заболеванием и высоким содержанием эозинофилов проводят исследование сывороточной концентрации кардиоспецифичного тропонина и электрокардиографии. В случае отклонений от нормы больному одновременно с иматинибом в течение первых 1-2 недель терапии назначают системные глюкокортикоиды.
Требуется тщательный контроль состояния ЖКТ при метастатической злокачественной гастроинтестинальной стромальной опухоли в начале применения препарата.
В период лечения и не менее 3 месяцев после его прекращения пациентам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции.
Чтобы снизить риск развития синдрома лизиса опухоли, до начала применения Гливека следует скорректировать повышенный уровень мочевой кислоты и клинически выраженную дегидратацию у пациентов.
При использовании препарата в педиатрии требуется регулярный контроль роста ребенка.
Поскольку препарат может вызывать побочные эффекты, отрицательно влияющие на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций, больному необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Лекарственное взаимодействиеВозможность одновременного приема других средств в период лечения Гливеком может определить только врач-онколог индивидуально.
Сроки и условия храненияХранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.
Срок годности – 3 года.
Сайт не содержит информацию о розничной продаже дистанционным способом, предложений о приобретении дистанционным способом, доставке дистанционным способом и (или) передаче физическому лицу дистанционным способом лекарственных препаратов, наркотических лекарственных препаратов и психотропных лекарственных препаратов, а только приводит информацию о наличии лекарственных средств в организациях, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность. Цены приведны в качестве справочной информации. Информацию о ценах и наличии товаров при их заказе обязательно уточняйте по телефонам аптек.
ОписаниеСостав и форма выпуска
Капсулы, 1 капс.:
активное вещество:
иматиниб 50 мг; 100 мг
(соответствует 59,75 мг или 119,50 мг иматиниба мезилата)
вспомогательные вещества: МКЦ — 46 мг/92 мг; кросповидон 7,5 мг/15 мг; кремния диоксид коллоидный 1 мг/2 мг; магния стеарат 0, 75 мг/1,5 мг; титана диоксид 0,38 мг/0,6 мг; желатин 47,51 мг/74,81 мг; краситель железа оксид желтый 0,11 мг/0,03 мг; краситель железа оксид красный (для капс. 100 мг) — 0,56 мг
состав чернил: краситель железа оксид красный (Е172); шеллак; лецитин соевый
Упаковка 120 шт.
Гливек - противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
Впервые выявленный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых;впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией;рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ пациентов, в качестве монотерапии;миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;системный мастоцитоз у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации;гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых пациентов;неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых пациентов;неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам Гливек; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены).
Способ применения и дозы
Гливек принимают внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.
У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко — гемолитическая анемия.Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко — дегидратация, гипокалиемия, повышение аппетита, понижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «усталых» ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.Со стороны органов чувств: часто — отечность век, кровоизлияние в конъюнктиву, синдром сухого глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек, вертиго, шум в ушах, снижение слуха; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, приливы, кровоизлияния4; редко — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, диспноэ, кашель; иногда — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6, повышение активности печеночных ферментов; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; иногда — стоматит, изъязвление полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — колит, илеус, воспаление кишечника, печеночная недостаточность, некроз печени.
Лечение Гливеком следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, железа оксид желтый, макрогол 4000, тальк, железа оксид красный.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
— впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
— Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
— впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
— рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
— системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
— гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
— неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
— адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
— неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать Гливек пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Гливек зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детейстарше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м 2 /сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолях ЖКТ рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения - 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатическойвыбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у больных, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Гливек следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут, соблюдая осторожность. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5×ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2.5×ВГН.
Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м 2 /сут.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл рекомендуется:
— отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
— возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых. злокачественных стромальных опухолях ЖКТ, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м 2 ) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50 000/мкл рекомендуется:
— отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;
— возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м 2 ).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м 2 ) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10 000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
— проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
— если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей - 260 мг/м 2 );
— если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м 2 );
— если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20 000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м 2 ).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромб
Опыт применения Гливека в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препарата. В целом исход случаев передозировки препарата Гливек был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).
Симптомы передозировки у взрослых: при приеме препарата Гливек в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг/сут в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение содержания в крови КФК, билирубина, желудочно-кишечные боли. При применении препарата Гливек однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности печеночных трансаминаз. При приеме препарата в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
Симптомы передозировки у детей и подростков: у ребенка в возрасте 3 лет при приеме препарата однократно в дозе 400 мг отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае у ребенка в возрасте 3 лет при приеме Гливека однократно в дозе 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.
При одновременном применении Гливека с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол. итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазона. фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).
Гливек может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов. большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).
Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.
Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. В качестве альтернативы следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации препарата Гливек с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения активности печеночных трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.
При применении препарата Гливек в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с Гливеком, не требуется изменения режима дозирования.
Беременность и лактация
Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.
Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.
Профиль безопасности препарата Гливек хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5% больных прекращали терапию препаратом Гливек из-за развития нежелательных явлений. Миелосупрессия, нежелательные явления со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.
Другими серьезными нежелательными явлениями при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли к задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности нежелательных явлений, вплоть до отмены препарата.
В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в т.ч. отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония 1. синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - синдром лизиса опухоли.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль 2 ; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; нечасто - геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; редко - повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва, спутанность сознания.
Со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, затуманивание зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, затойная сердечная недостаточность 3. отек легких, тахикардия, приливы 4. кровоизлияния 4 ; редко - аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот 5. боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе 6 ; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения 7. отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, печеночная недостаточность 9. некроз печени 9.
Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях 8 ); часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие реакции: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто - боль в груди, общее недомогание.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ и содержания креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями ЖКТ.
2 - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ.
3 - Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).
4 - Приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.
5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения - 1 год).
6/7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.
8 - Мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.
9 - Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
При применении препарата Гливек в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие побочные реакции, перечисленные по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в т.ч. отдельные сообщения. Взаимосвязь между применением препарата и данными побочными реакциями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.
